一、癌症治疗背后的基本逻辑
假设现在中国的癌症医疗能达到世界上的最高水平，我们每年能拯救多少人呢？
----不知道
用数据说话
据统计，2015年中国新增癌症患者约430万人，因癌症死亡的约280万（约占全世界的34%），而美国分别是168万人和60万人。中国的癌症存活率只有美国的一半。
中美人口构成、流行的癌症类型、自然环境等都存在差异，这些因素都有可能造成我们的癌症存活率偏低。但我们医疗资源的稀缺，医学知识在大众中的普及程度不高等原因应该为低存活率负主要责任。大家平时去医院看病应该能体会到医疗资源有多稀缺。而秉承用数据说话的原则，官方的数据显示我国东部地区每千人只有5.2个医生，而中西部地区每千人只有3.5个医生。
下述内容为癌症及其治疗有关的科普，了解癌症本身以及治疗背后的基本逻辑。
著名癌症生物学家 Bert Vogelstein 说过：「癌症研究的革命可以用一句话概括，癌症本质上就是一种遗传病。」
让我们再回想一下高中学过的知识：DNA 是遗传信息的载体。两句话合在一起就是说，癌症本质上是因为细胞里面的 DNA 出问题了。
我们在高中还学过「基因型会影响到表型」。由于癌细胞的 DNA 与正常细胞的 DNA 不一样，癌细胞的很多性质，比如形态，都与正常细胞的不同。所以，癌症治疗的基本思路就是，利用这些不同杀死癌细胞，同时尽可能少地破坏正常细胞。
然而，「癌症是遗传病」的概念已经被提出来 120 多年了，人类仍然没有办法治愈癌症，其中最主要是因为癌症太复杂了。或许可以借用《安娜•卡列尼娜》的开场白，「正常的细胞都是相似的，恶性的肿瘤各有各的恶性」，也就是说，每个人的癌症都有其特殊之处。所以在现阶段，由于癌症的复杂性，并不存在通用的、包治所有甚至单种癌症的方法。敢下此妄言的可以肯定是大骗子。
癌症的治疗方案因人因病而异（个性化）。每个治疗方案的确立都是考察了多方面的信息，诸如癌症的种类、位置、阶段以及患者本身的健康状况。我们还是来用数据说话，每种癌症都有其独特的地方，也相应地要求不同的治疗手段，从而也会产生不同的治疗结果。比如我们前面说的，在中国，所有癌症的五年存活率是 36.9 %。那么如果具体到某一种癌症呢？最新的数据显示，在中国 5 年存活率最高的三种癌症分别是乳腺癌（73.1 %）、甲状腺癌（67.5 %）和膀胱癌（67.3 %），而 5 年存活率最低的三种癌症则是肝癌（10.1 %）、胰腺癌（11.7 %）和肺癌（16.1 %）。
二、最常见的三种治疗癌症的手段--手术、放疗、化疗
手术
作为最古老的癌症治疗方法，手术一直在癌症治疗中扮演着非常重要的角色。手术的好处都有啥？当然是直接和高效。被切掉的那部分里面所含的癌细胞相当于全部被杀死了。早期的癌症能采取手术是最好的，很有可能治愈。但是对于发生了转移或者侵入了淋巴结的癌症，手术就要困难得多。同时那些本来就遍布全身的癌症，如白血病、淋巴癌之类的也不能用手术治疗。
放疗
半数的癌症患者都会接触到放射性疗法，简称放疗。放疗的机理是通过高剂量的辐射杀死癌症细胞，因为辐射可以直接或间接地破坏细胞内的遗传物质（即 DNA）。而辐射是不长眼睛的，所以正常的细胞也会受到损伤，这也是为什么放疗会有很多副作用。
化疗
化疗是指利用细胞毒性药物杀死癌细胞或抑制其生长。1942 年最早发明化疗的两位科学家就发现了化疗的一些特点：副作用很大，且肿瘤容易复发并产生抗药性。前面说到手术一般只对大规模转移前的癌症有效果，而化疗则对原发灶和转移灶的癌细胞都有效。
三、精确制导：靶向疗法
靶向药物与化疗药物有三大差别：首先，分子靶向药物特异性强，专门针对癌细胞里的特定靶标；其次，设计分子靶向药物的时候看重的就是其与靶标的相互作用，而化疗则只关注药物杀死分裂细胞的能力；最后，化疗药物有细胞毒性（能杀死正常细胞和癌症细胞），而分子靶向药物通常只是抑制癌组织的增生。长江后浪推前浪，理论上说，靶向疗法的副作用是小于化疗的。
伊马替尼的故事
伊马替尼的故事开始于 1960 年的费城，当地的两位科学家在七个慢性髓细胞性白血病（CML）病人的癌细胞中发现了一个微小的染色体，这个微小的染色体随后被命名为「费城染色体」。可惜当时生物学仪器还很不先进，因此他们并不知道「费城染色体」的成因。一直到 1973 年，随着细胞遗传学的发展，芝加哥大学的科学家才发现「费城染色体」一部分来自 22 号染色体，另一部分来自 9 号染色体，也就是说这些白血病病人的癌细胞内发生了染色体易位现象（见下图）。
当然那个时候还没人想到这个正常细胞与癌细胞的差异可以被用来治白血病。直到 80 年代，随着分子生物学的发展，人们发现这一染色体互换的现象在费城染色体上创造出了一个新的融合基因，叫 BCR-ABL 。1986 年对 BCR-ABL 的功能研究又发现，该基因编码的蛋白质是一种酪氨酸激酶，并且这种只存在于癌细胞中的激酶有非常高的活性，可以持续刺激细胞的增长。这时人们开始有个很奇妙的想法：我们能不能通过抑制 BCR-ABL 来治疗慢性髓细胞性白血病呢？
到目前为止，所有发现和想法都还只是停留在实验室阶段。这通常是靶向药物研发的第一步，通过基础研究找到合适的药物靶标，如这里的 BCR-ABL。像 BCR-ABL 这种对肿瘤生长有帮助，同时癌细胞拥有而正常细胞没有（或者正常细胞也有，但是正常细胞没有突变）的基因被称为「驱动基因」（driver gene，也有人译作「司机基因」）。造成驱动基因的突变被称为驱动突变。驱动突变和驱动基因的概念非常重要，对于理解癌症的诊断和治疗都有很大的帮助。我们常说的癌症分子标记物检测很多情况下就是在检测有没有驱动基因和驱动突变。因为驱动基因在癌细胞和正常细胞中的表现形式不一样，理论上都可以用作药物靶标，但实际中还要考虑这个靶标能不能用药物处理（drugable）。比如九成的胰腺癌病人都有 KRAS 原癌基因的突变，但至今人类还没能找到可以处理癌细胞中突变了的 KRAS 的药物——好消息是 BCR-ABL 是一例很完美的靶标。除了只存在于癌细胞中外，BCR-ABL 的产物还是一种酶。酶一般会有活性位点，比较好用药物处理。同时，我们需要的是抑制而不是激活 BCR-ABL 的功能，「破坏」这件事情也总是要比「创造」容易得多。
所以到了 1993 年，制药巨头诺华开始和大学里的实验室合作，以寻找能抑制 BCR-ABL 的药物。他们的策略很简单，就是对数据库里的所有药物进行筛选，颇有「神农尝百草」的味道。这种策略现在也广泛使用在药物研发中，不过会加入计算机进行辅助药物设计，减少搜索的范围。他们筛选的结果是找到了一种代号为 STI-571 的药物，可以在白血病的细胞系中抑制 BCR-ABL 的功能，从而杀死白血病细胞。如果你还记得药物命名的话，STI-571 就是我们的主角伊马替尼。至此，伊马替尼的临床前研究已经全部完成，下一步就是进行激动人心的临床试验了！
临床试验对现代循证医学来说是非常重要的，正规的临床试验可以告诉我们药物的效果、剂量、副作用等信息。目前在美国，由于 FDA 对新药的严格把关，一项药物的临床试验的费用能达到四千到五千万美元。
伊马替尼的临床试验开始于 1998 年，实验结果非常惊人。95 % 的早期慢性髓细胞性白血病患者使用伊马替尼后，体内的癌细胞被正常血液细胞替代，癌症基本消失。
随后在 2001 年，伊马替尼获 FDA 批准上市，将慢性髓细胞性白血病的 5 年存活率从 31 %提升到了 59 %。同年的《时代》杂志封面也用「子弹」比喻格列卫（见下图）。
靶向疗法的缺陷
靶向疗法有用的前提是存在「靶子」，没有靶子的病人就无法使用靶向疗法。其次，人类对目前很多已知的分子靶标还是处于束手无策的状态，也就是找不到任何合适的药物来针对这些靶标。最后，和化疗一样，靶向疗法也不能避免癌症的复发及抗药性的产生。因为癌症太聪明了，有的时候癌症会进化出某些新的驱动突变，从而「戒掉」对原有驱动突变的依赖，让分子靶向药物不再起作用。
四、当红小生：免疫疗法
我们把借助人体免疫系统来治疗癌症的方法统称为免疫疗法。免疫疗法和靶向疗法并不是完全互斥的概念。假设某种药物既针对了某种分子靶标，同时又借助了免疫系统的帮助，那么这种药就既属于靶向疗法也属于免疫疗法，如我们后面要讲到的一些免疫检验点抑制剂。
正常情况下免疫系统除掉癌细胞需要执行三个步骤（下图）：树突状细胞（Dendritic Cell，DC）识别、处理并呈递肿瘤特异性抗原；T 细胞在淋巴结中被 DC 激活；T 细胞进入肿瘤微环境，并杀死癌细胞。
免疫检验点抑制剂
免疫系统的一大特点是能区别「自己」和「非己」。免疫检验点就是免疫系统用来区分「自己」和「非己」的一种方式。免疫检验点本来是对我们人体有益的一种正常生理活动，目的是防止出现自身免疫反应，如系统红斑狼疮这样的自身免疫疾病。可是对于癌症来说，免疫检验点就成了一种很好的伪装方式。
免疫检验点的工作方式很复杂，为此我做了一个简化版的模式图。癌细胞表面有携带肿瘤特异性抗原（蓝色的四边形）的 MHC（主要组织相容性复合体）分子。T 细胞在进入肿瘤所在的位置后，可以通过其表面的 T 细胞受体识别肿瘤细胞。在发现肿瘤细胞后，T 细胞会释放干扰素影响周围的细胞。正常情况下，干扰素的作用是通知周围的正常细胞：「坏蛋已经出现了，我要大开杀戒了，大家快做好准备」！正常细胞会做的准备之一就是在细胞表面生成 PD-L1 分子。PD-L1 分子可以被 T 细胞表面的 PD-1 分子识别，这样 T 细胞就能「区分敌我」了。所以正常情况下，T 细胞不会对有 PD-L1 分子的细胞进行破坏。问题是肿瘤细胞也会受到干扰素的影响生成 PD-L1 分子，从而保证不会被 T 细胞杀死。不仅如此，部分癌症还会突变生成多个 PD-L1 基因（拷贝数变异），进一步增加其细胞表面的 PD-L1 数量。
很多人都说免疫检验点抑制剂的出现是一次范式转移，理由主要有两点：第一，与以往的药物不同，检验点抑制剂针对的不是癌细胞，而是 T 细胞；第二，检验点抑制剂的作用方式并不是像化疗、靶向疗法那样直接杀死癌细胞，而是激活 T 细胞。
CAR-T细胞疗法
CAR-T 细胞疗法是过继细胞疗法（Adoptive cell therapy，ACT）的一种。过继细胞疗法的一般过程是将患者的 T 细胞取出，然后在实验室内大量培养并筛选或改造，最后再将人工培育的 T 细胞移植回患者的身体内。
这个流程彰显出过继细胞疗法的两大特点：首先，过继细胞疗法是非常「个性化」的，给每位患者注射的细胞都是量身定制的；其次，过继细胞疗法中给患者注射的并不是前面那些小分子药物或单克隆抗体，而是真真正正的「活细胞」，这些细胞在患者体内可以继续增殖并保持抗肿瘤能力。
过继细胞疗法根据抗肿瘤 T 细胞的来源可分为三种：肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）疗法、人造 T 细胞受体（TCR）疗法、嵌合抗原受体（CAR）疗法。TIL 是指用患者自身癌症组织中的抗肿瘤 T 细胞。大部分 TIL 的研究集中于黑色素瘤。原因就是我们之前所讲的，黑色素瘤容易被免疫系统识别，其中所含的抗肿瘤 T 细胞较多。TCR 和 CAR 都需要用到「转基因」技术，将患者自身血液中的普通 T 细胞转变为抗肿瘤 T 细胞，只不过前者转入的是 T 细胞受体（TCR），后者则是嵌合抗原受体（CAR）。但无论是 TCR 还是 CAR，都可以用来识别肿瘤细胞。
TIL 无法适用于不存在天然抗肿瘤 T 细胞的癌症，而 TCR 和 CAR 面临的问题则是很容易误伤正常细胞。原因是我们在体外通过转基因「训练」T 细胞的时候，T 细胞不仅学会了杀死肿瘤细胞，还学会了杀死正常细胞。比如在一项黑色素瘤的实验中，研究人员给 36 位患者使用了人造 TCR 疗法。尽管 30 位患者的肿瘤得到了抑制，但 19 %的患者的皮肤、眼睛、耳朵都受到了 T 细胞的攻击，因为这些器官都有正常黑色素细胞。
DC疫苗
树突状细胞（DC）疫苗是一种治疗型癌症疫苗。与之对应的是预防型癌症疫苗，例如预防宫颈癌的 HPV 疫苗。
由于不确定性因素太多，治疗型癌症疫苗的前景堪忧。目前，唯一通过临床试验，于 2010 年上市的 DC 疫苗是 Sipuleucel-T（商品名 Provenge）。Provenge 被 FDA 批准用于治疗晚期前列腺癌，效果是能将患者的存活时间提升 4.1 个月。
五、明日之星：精准医学
精准医学是指利用患者的个体特征来预防、诊断和治疗疾病。
精准医学在癌症预防中的作用主要是通过 DNA 芯片以及 DNA 测序等技术来预测个体患癌症的可能性。DNA 芯片可以用来检测我们是不是天生携带有某些已知的突变，而 DNA 测序技术除了能够判断我们是不是携带有已知的突变外，也可以检测出我们携带的未知突变。第一章里我们就提到，癌症是基因组中的突变导致的。大部分人的癌症都是由于体细胞突变造成的，但也有少数人的癌症是由于生殖系细胞突变造成。体细胞突变是无法传递给下一代的，而生殖系细胞突变则可以遗传，同时生殖系细胞突变是存在于我们身体的每一个细胞的。
有些父母会因为自己的小孩有遗传病而自责，但事实上天生携带的突变也不一定是遗传于父母，而很可能是在生殖细胞成熟或胚胎发育过程中出现的全新突变（de novo mutation）。
而精准医学对于癌症的诊断和治疗而言，目前至少可以做三件事：第一，精准医学的出现完善了癌症分类系统；第二，提供了替代传统活检的诊断方式；第三，为癌症预后提供了更多可能。
目前的癌症诊断还很依赖肿瘤活体组织检查，简称活检。活检就是从病人的癌症处取一小块样品出来进行病理学检查。肿瘤活检这个过程是很痛苦的，你可以联想一下医生用针穿刺到你的肺部取样。现在有一个思路是利用患者血液中的肿瘤细胞 DNA 进行检查，又称「液体活检」或者「血液活检」。液体活检无侵入性，和平常抽血化验的过程差不多。其原理是死亡的肿瘤细胞的 DNA 碎片会在患者的循环系统内存在一段时间，而现有的技术可以将这些 DNA 提取出来并测序，从而确定癌症驱动突变的种类。同样的技术也可用于新生儿出生前的遗传筛查，即分析那些怀孕妇女血液中的婴儿 DNA 来判断这个未出生的小孩有没有遗传病。
你可能想知道为什么临床上主要用的还是上个世纪的技术？原因之一是因为那些老技术可靠而且便宜。以测序的终极奥义全基因组测序为例，虽然全基因组测序的成本已经快降到 1000 美元了，但仍然没有便宜到可供所有人都测。不过大部分应用并不需要全基因组测序，可是目前的测序技术还有其他问题，比如有不少的误差。在研究中，一些误差是可以容忍的，但临床上一个错误关系到的可能就是患者的生死。临床上很少用测序技术的另一个原因是，当前很多测序结果没办法解读。医生总不能告诉病人说，我们在你的好几个关键基因中找到了突变，但是我们不知道这意味着什么。
而对于基础研究而言，如果我们能够把病人身上所有可能出现的驱动突变都记录下来，并同时观测病人的临床数据的话，我们就有可能进一步提升癌症治疗的成功率。真正做到根据每个人的不同来确定治疗方案，而不是针对大家的「平均值」来治疗。这个看似简单的问题实际操作起来困难重重。
第一重困难就是我们常说的「肿瘤异质性」，肿瘤异质性对癌症的诊断和治疗也有影响。肿瘤异质性表现在多个层次上，其中之一就是指癌症内部的所有细胞并不是一样的，而是存在着各种各样的「克隆」。如下图所示的肿瘤就有紫色、黄色、蓝色、红色四种克隆。我们抽样检测的时候可能抽到的是最多的红色，但红色可能在抗药性等方面都与其他颜色不同。因此治疗以后我们仍然存有紫色和黄色的克隆。而对于研究而言，目前的技术很难找到那些稀有克隆里面的驱动突变。肿瘤异质性除了存在于癌症内部外，还存在于癌症间，就是说不同癌症的驱动基因也不完全相同。
除了肿瘤异质性外，影响精准医学研究的另一重困难是：肿瘤里面的突变太多了。每个病人肿瘤里面的突变数目不一，少如儿童癌症只有一千左右，多如吸烟引发的肺癌（无吸烟史的肺癌突变要少得多）和黑色素瘤可以达到十万以上。但这么多突变里，驱动突变只有 2-20 个。因此寻找驱动突变的任务无异于大海捞针。
第三重困难则是我们对癌症基因组非编码区（如启动子、增强子、非编码 RNA）的研究才刚刚开始。由于外显子测序便宜，目前几乎所有已知的驱动突变都存在于基因的编码区（外显子）。而从 2001 年人类基因组计划的草图出来后我们就知道，98 % 的人类基因组属于非编码区。随后 2007 年的 ENCODE 研究又发现绝大多数非编码序列可能都有某些生物化学功能。同时近五年的癌症全基因组研究告诉我们，肿瘤中至少有 96 % 的突变存在于非编码区。非编码区曾一度被冠以「垃圾 DNA」之名，但现在我们知道所谓的垃圾里其实蕴含着很多宝藏。对癌症而言，2013 年人类首度发现存在于 TERT 基因的启动子内的突变也会造成诸如恶性黑色素瘤、甲状腺癌、膀胱癌等癌症。对非编码区的进一步研究会给我们提供更多的癌症诊断和治疗的可能性。
解决上述的困难需要搜集和分析大量的数据，已经不是单枪匹马的科学研究能完成的了。现在国际上的两个「大科学」研究项目，癌症基因组图谱计划（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）就在做这样的事情。TCGA 和 ICGC 利用二代测序技术，整合大量癌症患者的基因组、转录组、表观遗传组和临床数据，旨在发现新的癌症驱动突变，并研究这些突变在癌症发生中的作用以及对患者生存的影响。中国由于患者众多，逐渐在癌症基因组研究中起到越来越大的作用。
这些基于大数据的研究已经取得了不错的进展，可以说这个领域现在每一周都会有新的发现。很多新的癌症突变被找到了，同时很多癌症的分类系统也正在被这些基于分子数据的发现所改进。不过，目前仍然有不少问题没有解决。首先，我们虽然已经有了海量数据，比如目前 ICGC 中共有 21 种癌症、18677 个癌症患者的分子和临床数据，但对于很多稀有的遗传事件来说，目前的样本量还不够大。美国精准医学计划的目标是收集一百万人的数据。这么多的数据想想都让人激动不已，现在因为数据不足而不能解决的很多问题，到那时都不再会是问题了。其次，我们存储、共享以及分析数据的方法还不够完善。好在随着云计算的普及和大量统计、计算机背景的学者参与到癌症研究中来，这个问题在不久的将来应该也能得到解决。
我们完全有理由相信，这些困难在未来十年内都可以得到解决。我们会亲眼目睹癌症医疗变得越来越精准。事实上，我们人类在 2001 年才有了第一个属于自己的全基因组，到现在已经有了几千个癌症全基因组，而这个数字马上就要变成几万甚至几十万。「精准医学」一定会是我们这个时代最伟大的科学发现之一。值得一提的是，玛格丽特公主癌症中心除了贴过「个性化癌症医疗是新的黄金标准」外，还有一句异常响亮的口号是：「Conquer Cancer in Our Lifetime——在我们有生之年攻克癌症。 」
本文内容参照【 抗癌前线：癌症研究的前沿进展（知乎一小时系列HOUR:39）】
