近期，新型B细胞耗竭剂CD20单克隆抗体奥法木单抗（Arzerra）治疗多发性硬化（MS）的两项III期临床研究结果发表于新英格兰医学杂志。

该产品的研发公司诺华公司临床研发负责人指出，美国食品和药物管理局（FDA）目前正在审查其用于多发性硬化的批准申请，“预计将在2020年9月采取行动。”

研究结果令人鼓舞

在这两项双盲、双模拟、随机化的ASCLEPIOS试验（ASCLEPIOS I + II）中，共有946名患者接受奥法木单抗治疗（在第1天、第7天和第14天服用20mg负荷剂量，之后每4周服用20mg），936名患者接受口服特立氟胺（每天14mg）治疗，为期30个月。

在中位随访1.6年后，ASCLEPIOS I 研究的主要结果如下：

奥法木单抗治疗者年复发率为0.11，特立氟胺组为0.22（P<0.001）

在ASCLEPIOS II 研究中，结果类似，年复发率分别为 0.10 vs 0.25（P<0.001）。

两项研究的联合分析显示，3个月时确认残疾恶化的患者比例分别为10.9%和15%（危险比[HR]，0.66；P=0.002）。6个月时确认残疾恶化的比例分别为8.1%和12%（HR，0.68；P=0.01）。

6个月时确认残疾改善的患者比例分别为11%和 8.1%（HR，1.35；P=0.09）。

两个治疗组患者的不良事件发生率相似。

奥法木单抗治疗组患者注射相关不良事件发生率为20.2%，特立氟胺治疗组（安慰剂注射）为15%。

两组患者中严重不良事件发生率分别为9.1%（奥法木单抗组）和7.9%（特立氟胺组）。严重感染发生率分别为2.5%和1.8%。

然而，在8例奥法木单抗治疗组和2例特立氟胺治疗组患者中报告阑尾炎发生。

研究人员评论称，奥法木单抗治疗组出现阑尾炎的原因尚不清楚。在多发性硬化和其他自身免疫性疾病的2期研究中，或在多发性硬化的其他抗CD20药物治疗中，没有观察到阑尾炎发生风险。

作者总结认为，需要更大规模和更长时间的临床试验，以确定奥法木单抗与其他疾病修饰疗法（包括其他抗CD20单克隆抗体）相比的长期疗效和风险。

奥法木单抗的机制和独特性

奥法木单抗是一种全人源化抗体，其与B细胞的结合区域不同于其他抗CD20的单克隆抗体。与首个获批的CD20单抗利妥昔单抗相比，奥法木单抗结合CD20的亲和力更强，解离速度更慢，可通过补体依赖性和抗体依赖性细胞毒性作用，来介导更有效的B细胞溶解作用。

与另一种获批用于MS治疗的奥瑞珠单抗Ocrevus(Ocrelizumab)相比，奥法木单抗的优势在于用药方式更为便捷。

奥瑞珠单抗每6个月静脉注射一次，需要在医院中进行治疗；奥法木单抗为每个月皮下注射一次，可允许患者可以在家中完成。

此外，动物实验表明，皮下注射比静脉注射更能直接通过淋巴系统进入淋巴结内。当给药结束后，与其他静脉治疗药物相比，奥法木单抗治疗组B细胞恢复和体液免疫重建的速度会更快。

多发性硬化市场现状和预测

多发性硬化（MS）是一种神经系统常见的自身免疫性疾病，主要表现为反复发作性肢体无力、麻木、感觉障碍、视力异常等。随着发作次数增加，患者的功能受损逐渐加重，最终导致严重的残疾。

全球范围内，多发性硬化患者已有230万，疾病修正治疗（DMTs）是目前用于缓解期患者最主要的治疗方法。全球已有十几种用于MS治疗的DMT疗法，而国内的治疗手段仍然有限。

在中枢神经系统疾病中，MS是目前研发较为活跃的疾病领域之一，处于临床II/III期研究中的药物仍有十多种。

2011-2016年，MS的年复合增长率稳定维持在12%左右，全球MS市场规模约为220亿美元。随着新产品研发上市以及MS患病率的增加，预计2022年，将增加至230亿美元。

主要参考资料：

1. Hauser SL et al. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(6):546-557.

2. 邱伟, 徐雁. 多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2018，25（6）：387-394.

3. https://en.wikipedia.org/wiki/Ofatumumab

4. Westad, A., Venugopal, A. & Snyder, E. The multiple sclerosis market. Nat Rev Drug Discov 2017, 16, 675–676.