美国时间2020年9月14日，木薯科学（Cassava Sciences）公司宣布旗下在研新药PTI-125（sumifilam）用于阿尔茨海默病治疗的IIb期研究获得阳性结果。
在这项由美国国立卫生研究院（NIH）资助临床研究中，sumifilam可显著改善阿尔茨海默病（AD）患者多种生物标志物水平。
全新的作用机制
Sumifilam的治疗靶点与目前已有的AD治疗药物的机制不同，其针对的靶点是错构形式的细丝蛋白A（FLNA）。
FLNA是细胞内的正常存在的一种支架蛋白；既往研究表明这可能是多种肿瘤的诊断和预后标志物之一。
然而，如果在脑内的FLNA发生了结构的改变，则很有可能参与AD的病理生理过程，成为除β淀粉样蛋白、tau蛋白之外的“第三大元凶”。
Cassava公司官方公布的文献研究似乎表明，β淀粉样蛋白的毒性形式——Aβ42是诱导FLNA结构发生改变的主要原因；
而错构的FLNA蛋白又可以通过其他信号通路与Aβ42相结合，导致下游信号通路激活，以及磷酸化tau蛋白的产生。
这样看来，错构的FLNA不仅是导致AD发生的“第三大元凶”，而且更是导致淀粉样蛋白毒性产生和tau蛋白磷酸化之间重要的连接者！
以错构形式的FLNA为靶点开发的治疗药物sumifilam在既往的IIa期临床研究中已显示出非常积极的研究结果。
IIb期研究结果
此次公布结果的这项2b期研究是一项随机，安慰剂对照，双盲，多中心临床研究。
64例50-85岁的轻中度阿尔茨海默病患者随机（1：1：1）接受100 mg或50 mg口服sumifilam或匹配的安慰剂治疗，每日两次，治疗总计28天。
该研究的主要终点为从筛选到治疗结束28天时，脑脊液内6项生物标志物水平的变化，包括：
磷酸化Tau蛋白（P-tau）
神经丝轻链（NfL）
神经颗粒蛋白（Ng）
总Tau蛋白（T-tau）
几丁质酶-3样蛋白-1(YKL-40)
β淀粉样蛋白-42（Aβ42）
次要终点指标包括两项认知功能测试和血浆中上述六种生物标志物水平的变化。
研究结果显示，在脑脊液内三项核心标志物水平的改变上，sumifilam50mg治疗组和100mg治疗组患者相较于安慰剂，均有显著统计学意义的改变：
50 mg治疗组患者T-tau降低15％（p <0.01）
100 mg药物组患者T-tau降低18％（p <0.01）
50 mg药物组患者P-tau降低8％（p <0.01）
100 mg药物组患者P-tau降低11％（p <0.01）
50mg治疗组患者Aβ 42增加17％（P <0.01）
100mg治疗组患者Aβ 42增加了14％（P <0.01）
其他三项生物标志物的脑脊液内水平在两个治疗组中均达到显著统计学意义的改变。
然而，由于样本量的限制，该研究在两项认知功能测试评估的临床终点上并未达到显著统计学意义的改善，情景记忆和空间记忆能力均只观察到改善的趋势。
该公司首席医学官 Nadav Friedmann博士称，该研究结果表明，sumifilam显示可延缓阿尔茨海默病患者疾病进展的可能。
完成该项研究的所有患者均将进入开放标签扩展期研究，所有患者均将接受100mg sumifilam治疗12个月，旨在更长的时间内评估该药的安全性和疗效。
有关Cassava Sciences公司
这家公司的名字很有意思，直译是木薯科学的意思，该公司是去年年初才宣布更名为现在这个名字（原来公司名称叫做Pain therapeutic；推测原本是要致力于疼痛药物的研发）。
除了sumifilam这个在研的药物之外，该公司也正在开发一种研究性的AD诊断性方法，称为PTI-125Dx，据称可以通过简单的血液测试来检测阿尔茨海默病。
官方网站公布的信息显示，该方法已在232例受试者的试验中发现，AD患者和正常受试者之间存在>10倍的差异存在（究竟是血浆内哪些标志物水平存在差异，敏感性和特异性如何，尚不得知）。
该公司拥有包括Jeffrey Cummings等数名学术界知名教授在内的科学顾问团队，正式员工仅有9人。值得一提的是，该公司主要研究合作者为纽约城市大学Hoau-Yan Wang教授，其领衔进行的PTI-125药物的多项基础研究得到美国NIH研究基金的资助。
既往在AD药物的开发上，针对Aβ和tau蛋白这两个靶点，已有多项临床研究在进行中。遗憾的是，部分药物已宣告失败。这项小样本的IIb临床研究的阳性结果为AD未来新靶点的治疗带来了一丝希望的曙光。
然而，该药是否能在关键性确证性的三期临床研究中改善患者的认知功能，结果仍然是个未知数。
主要参考资料：
1.Cassava Sciences公司官网
2.Clinicaltrail.gov
3.https://www.globenewswire.com/news-release/2020/09/14/2092861/0/en/Cassava-Sciences-Announces-Final-Results-of-a-Phase-2b-Clinical-Study-of-Sumifilam-in-Patients-with-Alzheimer-s-Disease.html
4.Altered Filamin A Enables Amyloid Beta-induced Tau Hyperphosphorylation and Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease Neuroimmunology and Neuroinflammation 2017;4:263-71.
