文｜钟贞 （英国医学研究中心分子生物学实验室）

2015年7月22日，在阿兹海默病国际论坛上传来令人振奋的消息，一种阿兹海默病抗体药经临床实验表明，能够减缓老年痴呆症轻微患者的认知衰竭达到30％。

人们纷纷憧憬阿兹海默病药物上市的那一天。

阿兹海默病 (Alzheimer's disease)是最常见的神经退行性疾病，主要表现为进行性记忆丧失和严重认知功能降低。目前全世界有3000万人深受其患。据粗略估计，仅美国就530万的阿兹海默病病人。在中国也有大约500万的阿兹海默病病人。据不完全统计，全世界每年花在阿兹海默病上的医疗费用（包括护理费用）以每年1600亿美元计算，而光美国就是1000亿美元。

目前常见的治疗阿兹海默病的药物仅仅能改善症状，即缓解认知障碍（治标）。这类药物主要作用于神经递质和改善脑代谢药。胆碱能神经活性降低是公认的引起阿兹海默病特征。胆碱酶的抑制剂可以有效阻止胆碱递质的降解，从而增强胆碱能神经元的活性。

目前被美国食品和药品管理局（FDA）批准的胆碱酶抑制剂主要为tacrine, rivasigmine, galantamine 和 donepezil。有证据显示这四种药物对缓解轻微认知障碍有效，但是对延缓阿兹海默病的发生没有任何效果。

谷氨酸是脑内兴奋性神经递质，过分强烈的兴奋性递质引起的神经细胞死亡是阿兹海默病的另外一个特征。谷氨酸受体的拮抗剂memantine是目前常用的另外一种神经递质药。

报道称胆碱酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂合用能够达到更明显的效果，但是这种效果仅仅是“显著的统计学意义”，并无实际的“临床意义”。其他药物包括抗氧化药（维生素E) 和抗精神症状药，但都需要进一步临床验证其有效性。

鉴于目前为止并没有一个有效的能够干预阿兹海默病进程的药物。于是制药公司开始研发治疗阿兹海默病的药物，以真正对推迟疾病发展起到作用（治本）。因为所有的制药公司都看准了这个巨大的疾病市场 ——到2050年，仅美国的阿兹海默病病人数量就可能高出目前三倍，而任何一个成功治疗阿兹海默病的药物都至少获取200亿美元的利润。

1.阿兹海默病的关键病因是什么？

要能开发出治本的药物首先需要了解疾病的本质是什么：阿兹海默病最典型的病理特征是存在脑内的两种蛋白集聚体：细胞间的Aβ淀粉样蛋白沉淀和细胞内的tau蛋白颗粒(破坏神经细胞骨架和细胞信号传导)。

Aβ是体内正常的淀粉样前体蛋白APP( Amyloid Precursor Protein) 经过 β分泌酶 γ分泌酶 (secretases)剪切形成36～43个氨基酸的多肽。其中Aβ42增加，就集聚成大分子，继而形成蛋白颗粒，这便是阿兹海默病脑内的淀粉样沉淀。而蛋白沉淀是怎么来的，在正常情况下机体处于一个动态健康平衡，有蛋白沉淀的形成，但随即被体内的免疫系统降解和蛋白水解酶清除。如果机体环境改变，致使Aβ多肽生成过多而聚集成蛋白沉淀超出了机体清除的极限，或者是机体免疫系统和蛋白水解酶系统病变不能有效地清除蛋白沉淀，而导致体内蛋白沉淀集聚，影响细胞功能，引发疾病。其中大约有1～5％的病例是遗传性的，在家族中发现相关基因的突变，而这个突变（包括淀粉样前体蛋白APP和 γ分泌酶 ）直接影响淀粉样前体蛋白至Aβ的剪切过程，Aβ42增加，从而聚集引起Aβ蛋白沉淀增加。虽然这种基因突变只占到整个疾病的很少一部分，但其发病机理能够为了解整个疾病提供思路。更为重要的是，这种突变基因的研究能够极大程度地帮助科学家找到药物治疗的靶点。目前所发现的家族遗传性的基因突变大部分都和Aβ蛋白相关，并且在小鼠体内表达人的变异APP蛋白能够让小鼠也患类似人阿兹海默病，在其脑内也出现显著的蛋白沉淀。这进一步推进阿兹海默病“蛋白沉淀论”假设的形成，认为蛋白沉淀是疾病的病因，并且致力于开发药物来根治这个关键的病因。

蛋白抗体免疫治疗的原理跟锁和钥匙一样，首先需要找到其蛋白的精准结构，这跟锁孔齿纹一样，然后就设计和这齿纹相互补的钥匙相互结合。进一步在抗体上设计出帮助蛋白设计降解的配件，或者是抗体和底物蛋白结合后可阻止其下游的生物活性。

比如美国礼来公司设计出来的抗阿兹海默病Solanezumab是一种单克隆抗体，直接和可溶性的Aβ蛋白结合后引导它的降解，从而能够阻止β淀粉样沉淀的形成。

而BIOGEN生物公司的Aducanumab最初是来源于健康人体免疫系统产生的针对抗淀粉样沉淀的抗体，它和礼来公司的Solanezumab都是针对Aβ淀粉样沉淀的抗体，他们的区别是，Aducanumab是和Aβ蛋白颗粒结合，而后者是和可溶性的蛋白质结合。

但是简单的抗体免疫治疗理论运用到实践上却不是那么的一帆风顺。

来自PhRMA的数据显示，自1998年以来，有超过120份的抗阿兹海默病的药物研究以失败告终。特别针对阿兹海默病的抗体药，礼来公司曾在2012年宣布停止淀粉样蛋白沉淀的抗体药Semagacestat临床实验。因为实验结果表明它对疾病没有改善反而加重了疾病的进程。 而辉瑞和强生也在2012年终止了他们的抗体药bapinezumab包括2400病例的临床试验。罗氏制药也在去年12月停止了他家抗体药gantenerumab包括3000受试者的临床试验，尽管罗氏最又开始了又一个抗淀粉样沉淀的抗体药crenezumab的临床测试。

2.意外的成功

2015年7月22日，在阿兹海默病国际论坛上，美国印地安那州的礼来公司报道，通过一个440个样本的临床实验，阿兹海默病抗体药Solanezumab 能够减缓老年痴呆症轻微患者的认知衰竭达到30％。治疗组在治疗后18个月的精神精准度降低相当于对照组（仅服用安慰剂）12个月的衰竭程度。

在这次成功的报道之前，礼来公司经历了很多次失败的临床实验。在2012年，礼来公司曾经报道在服用Solanezumab18个月后治疗组和对照组没有明显差异。但是当他们日后再次分析临床实验数据时发现， Solanezumab对那些症状轻微的受试者有一点改善。随后，他们继续对对照组的440例病人用药6个月（延迟用药）。他们通过比较这延迟用药组和治疗组（一直有用药）的认知能力曲线发现，这440例延迟用药病人的认知能力下降水平和治疗组是平行的，疾病不能缓解到和治疗组的恢复水平， 这极大的证实了Solanezumab不仅仅改善了症状，同时也对病根有作用， 因为药物治疗效果不是靠后六个月短期改变症状，而是通过持续用药逐渐减少淀粉蛋白沉淀。

报道当天， Biogen 也报告他们公司正在测试的三期临床抗体药 Aducanumab 在高剂量用药能减少抗阿兹海默病病人脑内的淀粉样沉淀。 报道显示，有27名高剂量用药患者在认知能力退化程度降低的同时脑内淀粉样蛋白沉淀也有相应减少。

两公司的数据都支持“蛋白沉淀论”的假设：就是说大脑中的淀粉样沉积是造成 阿兹海默病的病因，而不是病理结果。也就是说如果能去除脑部的淀粉样沉淀就能治疗阿兹海默病。纽约 Mount Sinai 医学院的神经生物学家Samuel Gandy说道：我们一直没有在治疗上突破是因为很多人都对“蛋白沉淀论”持否定态度，现在，我们终于走上了正轨，朝着正确的方向发展。

但是对此科学界也有不同的声音，目前最有争论的的点包括：

1） 对建立在如此小样本量上的“成功”很难让人信服；

礼来在2013年已经开始了一场样本量为2100人的三期临床试验，这一次Solanezumab主要针对症状轻微的病人组。这次临床实验一直会追踪服药病人到2016年10月。Biogen也说他家会开始一次包括2700样本数的为期18个月的大样本临床实验。

2） 淀粉样沉积: 是鸡还是蛋？

阿兹海默病的抗体免疫疗法是相信“蛋白沉淀论”的假设：就是说大脑中的淀粉样沉积是造成阿兹海默病的病因，而不是病理结果。但是对这个病因论现在暂时还没有确凿的科学证据。

来自洛杉矶南加州大学的一位老年痴呆研究者却发来疑问：在你们做大规模的临床实验之前，你们是否真的搞清楚了蛋白沉淀论，淀粉样沉积到底是病因还是结果？为什么目前所有的针对老年痴呆的抗体药都并没有证实其有效性？而一些行为干预治疗，比如说饮食或者锻炼疗法，却被证实和药物有相同程度的疗效。

同时并不是所有人都认为临床实验前需要完全搞清楚机理，来自华盛顿大学的神经科学家 Randall Bateman 说：这是我们不要犹豫的时刻了，推延研究进程而致使病人忍受疾病痛苦的代价比我们试探性积极向前推进的代价要昂贵得多。

3.可替代治疗方案有哪些？

大家都关注着礼来和Biogen的抗体药能否通过大规模样本量的药物实验，如果测试失败了，那么什么是可替代治疗？现在针对阿兹海默病的研究目标和手段都有哪些？

目标一： 早诊断，早治疗

目前的新药临床实验发现，如果用药太晚将不再能够扭转已经变性的神经细胞，只有在早期治疗能够即时在那些蛋白沉淀破坏脑组织之前就清除他们。

早期诊断包括：1） 生物标志物；2） 大脑成像检测技术； 3） 脑脊液和血液标志物；4） 基因筛查； 5） 认知能力检测。

目标二： β 淀粉样沉淀 （β–amyloid)

针对β淀粉样沉淀不仅仅有抗体直接和Aβ结合，其他还包括针对从APP前体蛋白到剪切成Aβ42多肽的一系列生物过程。其中很重要的一个是剪切酶。前面提到，当γ-分泌酶发生变异时，其会影响对底物APP的酶切活性，从而产生过量的Aβ42多肽。这些堆积在一起的Aβ42多肽，会形成阿兹海默病典型病理特征β淀粉样的沉淀。清华大学施一公研究组成功解析人γ分泌酶的原子结构 （发表在今年8月的《自然》杂志上），这将会为科学家进一步研究γ分泌酶功能， 改造其对底物的酶切效果从而治疗阿兹海默病提供希望。

目标三： tau 蛋白沉淀

tau 蛋白沉淀是阿兹海默病人脑内另外一个显著的病理变化。2015年初，强生制药和AC 免疫公司（AC immune) 将联手继续推进tau抗体的临床实验。 非常有趣的是，在德克萨斯大学的一个研究组发现在小鼠体内，当抗体去除毒性tau蛋白多聚体的时候，小鼠的记忆力减退得到明显恢复，脑内一种毒性的Aβ蛋白多聚体也明显减少。这份研究结果发表在今年3月的《神经科学》杂志上，其预示着tau蛋白在阿兹海默病的病程中起着关键的作用。当然tau和Aβ的关系也并未真正完全解密，是阿兹海默病的另一个研究热点。

目标四：控制体内蛋白合成率

在正常情况下，体内蛋白的合成和蛋白沉淀的降解维持一个动态平衡。如果当外界环境改变，这种动态平衡被破坏，一些蛋白聚集体得不到即时清除，便沉积在神经组织内形成有毒性的蛋白沉淀，这是包括阿兹海默病在内的所有神经退行性疾病的典型特征。科学家通过药物缓解体内新蛋白的合成，能部分减少蛋白沉淀的堆积“饥饿疗法”。（当这种蛋白压力去除，新蛋白合成又重新恢复正常。）一种由抗高血压药物改造的化合物能够缓解渐冻人症ALS模型鼠体内新蛋白合成，减少蛋白沉淀沉积，而达到恢复部分运动功能。这份研究结果发表在今年5月的《科学》杂志上。这或许能为阿兹海默病的治疗带来一线曙光。

目标五： 抗炎症治疗

机体免疫系统对异物的侵入所产生的直接反应是“识别－包裹－清除”的炎症反应。那么当大脑内出现蛋白淀粉样沉淀时，大脑同样也自发免疫产生炎症反应。Aβ蛋白淀粉样沉淀会激发大量包括神经胶质细胞在内的免疫细胞包裹蛋白沉淀，试图清除蛋白沉淀的同时，大量结构也被破坏，大脑内形成空洞，功能丧失。科学家试图更清楚地研究这个炎症发生的过程并利用炎症细胞清除淀粉样沉淀的功能来研究治疗策略。

目标六： 干细胞治疗

干细胞的替代治疗有很多难以解决的问题，第一：在阿兹海默病的病灶区很难再重新整合新的神经元并形成新的神经连接；第二：新移植的干细胞可能很快被脑部已经存在的β蛋白淀粉样沉淀和tau蛋白颗粒感染侵入而重新发病。

可诱导重编程干细胞（induced pluripotent stem cell, ips cell) 为阿兹海默病的研究又注入了新的希望。因为研究者可以利用这项分化技术，将病人的皮肤细胞（保留病人的整套遗传物质）重编程形成ips细胞，而ips能够再次分化为神经细胞，这些病人皮肤细胞来源的神经细胞能够分泌Aβ淀粉样蛋白和tau蛋白，这为科学家提供了一个绝好的机会研究蛋白沉淀的形成机制，并且这些个体化的神经细胞还能用来筛选新药。

阿兹海默病的发现距今已有110年历史。

1906年， 阿兹海默病在人类历史上第一次被一位叫阿兹海默的德国医生描述为奇怪的疾病；

1910年，阿兹海默病以这位德国医生的名字命名；

1984年，发现β淀粉样沉淀；

1986年，tau蛋白沉淀被发现为阿兹海默病的另一个病理标志物；

今天，科学家们仍在继续和疾病斗争，我们期待着有效治疗阿兹海默病药物问世的那一天早日到来。

主要参考文献：

1.Liu-Seifert H et al. Delayed-Start of up to 3.5 Years in the Phase 3 Solanezumab Expedition Program in Mild Alzheimer's Disease. Presented at Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2015, July 18-23, 2015.

2. Sara Reardon Antibody drugs for Alzheimer’s show glimmers of promise Nature 523, 509–510 (30 July 2015) doi:10.1038/nature.2015.18031

3. Castillo-Carranza DL et al. Tau immunotherapy modulates both pathological tau and upstream amyloid pathology in an Alzheimer's disease mouse model. J Neurosci. 2015 Mar 25;35(12):4857-68.

4. Xiao-chen Bai et al. An atomic structure of human γ-secretase Nature 525, 212–217(10 September 2015)

5. Alzheimer's Association Report 2015 Alzheimer's disease facts and figures

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