药物与男性生殖

锁定这个题目源于前段时间的一个患者咨询：育龄期男性，IgA肾病，前期服用硫唑嘌呤，现已停药1个月，目前正在服用缬沙坦，现在打算要小孩，问之前和现在的用药对胎儿是否有影响，是否需要停用缬沙坦之后才考虑备孕？

由于诊疗水平的提高以及部分疾病的年轻化，越来越多的年轻患者需要长期甚至终身服药，公众对药物妊娠安全性的认知需求也随之增加。对于母亲来讲，胎儿在宫腔内的药物暴露时间长，重要脏器发育受到药物影响的风险大，所以妊娠妇女用药安全性问题一直以来受到很大的关注；但对于仅仅提供单细胞精子的男性来讲，药物对子代的影响显然要小得多，相应的文献资料也非常有限。

药物主要从以下四条途径影响男性生殖：（1）直接作用于性腺，影响生精细胞功能（如肿瘤化疗药物）；（2）影响人体内激素的正常分泌（如雄激素或抗雄激素等）；（3）损害排精功能；（4）对男性性欲产生负面影响（如部分降压药，抗抑郁药等）。

虽然有部分药物对男性生殖产生不良影响，但现有的文献资料表明，药物并不直接影响胎儿发育，而精子的形成受众多环境因素影响，且正常精子本身就有约10%的畸形率，所以对于绝大多数药物而言，男性患者备孕期间并不需要停用；如备孕失败，再回头考虑是否是以上高危药物的影响。本文不打算赘述所有影响男性生殖的药物，而仅仅聚焦于可能存在子代风险，建议妊娠前最好停用的药物。

精原细胞发育成为成熟的精子是一个增殖分化十分活跃的过程，大约需历时3个月，如果在此期间使用了抗代谢增殖类药物（抗肿瘤药物，免疫抑制剂等）将可能影响精子的质量。

1）烷化剂，直接细胞毒作用，破坏DNA影响细胞分裂，杀伤力大。此类药物包括环磷酰胺、苯丁酸氮芥、铂类以及白消安等。其生殖毒性与累计剂量相关；以应用最广泛的环磷酰胺为例，当累计剂量达到6-10g时，可能造成不可逆的无精症，其他烷化剂达到一定累计剂量后也可能造成不可逆的生殖毒性。鉴于此，此类药物需停药3个月才考虑开始妊娠，部分专家甚至建议停药更长时间（如9-12个月）以减少药物对精原细胞的影响。

2）甲氨喋呤，抗叶酸代谢，可逆性的影响精子生成，虽然现有的临床报道发现该药子代致畸的风险很低，但鉴于其对精子形成的不良影响，说明书建议最好停药3个月才考虑备孕。

3）吗替麦考酚酯，临床常用的免疫抑制剂，抗嘌呤合成，虽然没有发现该药对精子形成的影响，但有报道45例服用该药的男性有6例出现子代畸形，因此说明书建议该药需至少停药3个月。

4）来氟米特，抗代谢药物，目前尚无该药男性生殖安全性的相关报道，因此并无直接证据证明该药存在风险，因此需权衡疾病恶化及未知的子代风险，若考虑停药，说明书建议该药至少需停用两年（因为其活性代谢产物半衰期长），为加快药物排泄，可以给予胆消胺（8g po tid*11d），这样可以减少停药时间。

5）柳氮磺吡啶，研究发现，该药可能造成可逆的无精症或少精症，改变正常精子比例等不良影响，虽然缺乏该药直接致畸的证据，仍然建议需停药3月。

硫唑嘌呤与吗替麦考酚酯药理作用相似，在自身免疫病及器官移植患者中应用广泛，目前尚未发现该药对男性生殖的不良影响。另外两种常用的钙调磷酸酶抑制剂环孢素和他克莫司尚未发现其生殖毒性。

从以上文献回顾来看，药物的男性子代生殖毒性资料确实乏善可称，现有的报道可以看到其风险还是相对较低的，一些药物的风险尚处于未知状态。在此姑且说说本文作者的意见：一、若使用影响男性生殖的高危药品（主要是抗代谢增殖类药物），如果仅是短期内使用，为安全起见，可以停药3月后再妊娠（根据不同药物的药动学特点可能略有调整）；二、若病情需要长期用药，可以考虑换用同类风险较低的药物，或在患者充分知情同意的情况下继续用药同时妊娠。

课后题：文初的这个咨询，你的建议是什么？

最后跑个题，借NEJM前主编Amold Relman的一段话做结语：很多人认为医疗决策是基于确定的科学依据：事实明确，疾病的诊断和治疗有统一标准。实际上并非完全如此，很多决策会是基于推测、惯例、便利和习惯。希望医患双方多一点沟通与合作，让患者本人更多参与到自身疾病的治疗决策中来。

主要参考文献：

1. Effects of cytotoxic agents on gonadalfunction in adult men. www.uptodate.com

2.Effects of antiinflammatory andimmunosuppressive drugs on gonadal function in men with rheumatic diseases. www.uptodate.com