那些被我们误解的“伙伴”——“幽门螺旋杆菌”Part 6

天文物理学中有一项重要的发现就是宇宙微波背景辐射，它指的是高能的能量释放在长久的时间后会持续留下残余温度，形成一种空间的背景，由此证实了宇宙大爆炸理论的合理性。人体进化过程中似乎也有着这么一种类似的背景趋势，这就是体内微生物的逐渐消失。如果能够证实人体微生物的稀少化确实具有趋势性背景的话，那反过来也就能验证人体与微生物共存一体的系统观。

我们此前提到过一个概念叫做“主题优势”，说的是一个科研团队或者一位专家一旦在某个领域掌握到了相对领先于他人的技术或者观念后，就会不断的围绕这个主题展开更多的工作，使优势更加强化，有的时候甚至到了有些过度的程度。马丁·布雷泽其实就是这样一个人。自从他在科研生涯中萌生出了人体微生物的系统观之后，便开始越来越习惯于从这个角度思考问题，几乎到了痴迷的地步。就连糖尿病、乳腺癌、乳糜泻、过敏症甚至自闭症，这些看起来毫不相关而又越来越高发的现代疾病，布雷泽都主张从人体微生物系统失衡的角度去建立新的理解并展开相应的研究，其中也取得了一定成果。布雷泽并不是想要去推翻目前医学界对这些重大疾病形成机理的已有认知，他完全赞同现有的结论，只是他想通过多维度的比较，补充性的说明在所有这些疾病的背后似乎有着一种共同的发展趋势的影响，就像宇宙微波背景辐射一样。这种趋势虽然隐蔽，但却很明确。布雷泽实际在思想上超过了那种仅仅关注特定疾病的具体因果规律的科研习惯，而是有了某种医疗哲学的味道。不过有一点很关键，那就是在从猜想到实证的具体检验手段上，他仍然秉持着最严谨的科学标准，不去夸大和附会实验结果，正因如此才赋予他的哲学式微生物系统观更大的说服力。所以在下面的讲述中，也请大家注意所介绍内容的不同实证力和可能存在的质疑，而不要当做一种确定的结论，在后面就不一一提示了。

布雷泽能够提出微生物的新理念，是基于二十世纪后半叶在公共卫生领域出现的两大明显趋势，一是抗生素的过度使用极大的改变了人体与微生物的共存关系，二是人类所面对的主要疾病和自身身体特征正在发生显著变化。在布雷泽看来，这两种趋势可以简化为两点，前者是说微生物变了，后者是说人变了。这两变之间究竟有没有更紧密的相互关联性，这就成了布雷泽下一步要研究的主要问题，而他选择的目标是人类最基本的体貌特征：身高和体重。

人的身高在最近一个世纪中明显变高了，这是在不同地区不同种族间几乎共同显示出的一个客观事实。不论是西方国家还是东方民族都是如此。对于这一现象，所有的人都能肯定的说出其中的原因：吃的更好了嘛！营养更丰富，能量更充足，身体自然长高，对于这点应该不存在什么需要怀疑的地方。但问题是，人类的长高是不是仅仅由于能量供应的加大这一单项因素引起的呢，还是有着其他的共有成因呢？

对此，布雷泽他们提出了一个非常有趣的战争身高反常之谜。通常来说，在几百年前的历史上，很人有人会留下自己的身高记录，即使有那也是零星的，所以要研究历史上的人类身高变化趋势是缺少客观数据的。有人可能会说，尸体的骨骼不是能够测量出身高吗？的确，对于很遥远的古代来说，这的确是一种提供身高数据的主要来源。但是这是没办法的办法，此类数据仍然是稀少的，相互之间的时间间隔跨度很大，只能表现粗糙的趋势，无法精细的反映小时间尺度上的身高变化，所以不够理想。到了2000年的时候，布雷泽在纽约大学医学院的一个学生艾伯蒂娜·彼尔德（AlbertineBeard）突发灵感，想到了一种可能的数据来源，有一个地方也许会系统性的保存大批的身高数据，这就是军队的征兵记录。经过搜集，她找到了大量的一两个世纪之前的士兵们的身高测量结果，包括独立战争和南北战争时期的都有。按照大家一般的猜想，也包括彼尔德自己在内，都预计人类的身高在这两百年的工业化进程时期，应该是单调增长的，也许增长速度会有所波动，但是增长的持续性应该是保持的。结果却大出所料，历史数据表明人类的身高并不是单调增加的，而是出现过多次变矮又变高的反复，最典型的一个证明就是美国独立战争时期的士兵明显高于南北战争时期的士兵。这就是战争身高之谜。如果人类身高的增加就是由食物的充足所驱使的，那么南北战争时期相对于独立战争时期社会的发展总体水平肯定要高得多，士兵们的饮食也一定更加富含能量，那身高怎么会变矮呢？

布雷泽因为致力于研究幽门螺旋杆菌，所以他很早就注意到幽门螺旋杆菌的地理分布和身高相对较矮的人群分布大体上是吻合的。不过如果仅仅凭借一张地理分布图就得出“幽门螺旋杆菌能使人变矮”这样的结轮显然是荒唐的，所有的人都能想到一种更合理的解释。幽门螺旋杆菌和较低的身高这二者之间之所以体现出相关性，那是因为它们都是另外一种真正的原因所引起的后果，而不是它们之间存在因果关系。这种共同的原因就是贫穷。由于贫穷，所以公共卫生条件差，导致病菌携带者增多；由于贫穷，所以营养不良，导致身材矮小。这听起来很合理，这种解释就排除了幽门螺旋杆菌和矮小身高之间存在因果影响的必要性。既然没有建立因果的必要，而且这二个要素又无法让人想到有什么可能关联的地方，人们自然就会认为它们没有依赖关系。但是布雷泽却没有简单的接受这种观点。他在研究中发现幽门螺旋杆菌可以刺激胃部分泌的两种激素：食欲刺激激素与瘦蛋白，它们都在能量的储存和代谢过程中扮演着重要角色，所以从机理上来说猜测幽门螺旋杆菌影响发育进程和身高是具有合理性的。

当然猜想还有待进一步的实验证据加以证实，不过假如这个猜想成立的话，那就可以解释上述的身高之谜。独立战争时期，北美殖民地还很不发达，人们大多生活在独立的庄园或田间，病菌相互传染交叉的机会较少，所以携带幽门螺旋杆菌的人群规模较小，士兵们因此身材偏高；到了80年后的南北战争时期，工业化进程已经大大深入，大量的人口聚集在一起生活而此时的公共卫生水平却没有那么高，因此许多人因交叉传染而携带有幽门螺旋杆菌等微生物，因此身材变矮；再往后，进入到二十世纪后半期，大量的抗生素开始普遍使用，微生物群落逐渐变得凋零，于是人们的身高再次增长起来。这就是最近几十年中，全世界范围内人口普遍身高增长的一种内在机制。

可以看到，在这个猜想中，抗生素扮演了极其关键的作用。正是这些药物能够杀灭细菌，影响体内微生物系统平衡，从而改变人体的基本生理特征。所以要先验证布雷泽的假说是否合理，有一个简单的办法，只需要利用抗生素构建一种对照试验就可以了。布雷泽正是这样做的，只不过由于身高的变化相对较小，不易测量，所以他把身高换成了另一种相近性质的指标：体重。因为体重也和身高一样，在最近的百年当中呈现出了明显的增长趋势，胖子越来越多了。布雷泽决定设计一种实验，来验证除了更多的能量供应这个因素之外，使用抗生素是否会导致小鼠们的体重增加。

2007年，布雷泽团队在实验室中开始了一项模拟测试。他们仿照现代养殖业施用抗生素药物的方式为小鼠添加抗生素。养殖业使用的抗生素剂量要低于临床医疗中所使用的剂量，这被称为亚临床剂量。在第一批实验中，他们在总共四个服药组的小鼠饮用水中分别添加了亚临床剂量的四种不同抗生素，而另一个对照组的小鼠饮用水则不做任何添加。大家本希望看到，在一段时间后，服药组的小鼠体重会明显重于对照组？很令人失望的是，两组小鼠的体重根本没有出现明显差异。对此大伙都有点泄气，此时却有一位代谢研究方面的专家给出了一个宝贵建议：用X射线骨密度测试仪进行检测，也就是DEXA测试（Dual-EnergyX-ray Absorptiometry）。这种测试本来是检查骨密度的，但是在实验中它也经常性的被用来检查身体中的脂肪和肌肉的组成比例。这位专家的意见是，即使两个对照组的小鼠没有在体重上表现出差异，但是如果它们的脂肪比例发生了显著改变，这同样有着极大的意义，因为这可以表明生物的代谢系统受到了显著的影响。这真的是个极佳的建议！经过DEXA测试，给出的报告果不其然的显示服用抗生素的四个小组的小鼠和对照组的小鼠相比较体内脂肪含量上升了15%，如此大的差异比例绝不可能是一种随机波动。这足以证实，抗生素确实影响到了老鼠的身体发育。

然而这第一轮的实验到此只是说明了抗生素对于代谢的影响确实存在，却不能说明这种影响是药物本身的作用结果，还是抗生素杀掉了部分微生物以后造成系统失衡的结果。为此实验人员对服药组的小鼠进行了解剖，取出其结肠内的微生物样本进行DNA分析。在几乎所有的细菌基因中都包含一个叫做16sRNA的基因，不过每种细菌在该基因的具体排序却是因菌而异，各不相同的，不通的细菌会有不同的序列。因此16sRNA就如同是细菌的身份证，可以帮助研究者准确识别出它是哪种细菌。结肠中的样本包含了老鼠体内各种各样寄存的微生物，如同一个细菌原住民大家族。通过鉴定标本里出现过的16sRNA的基因类型可以确定这个大家族中有哪些细菌成员，而进一步的通过统计出各种16sRNA的丰度，就可以大致了解到这个大家族中各种细菌所占有的人口比例。这些数据组成了一份生物体内细菌原住民的“菌口”普查报考。如果抗生素真的对老鼠体内的微生物社区施加了影响，那么这个原住民报告一定会发生重大的改变。DNA分析结果证实了这点。服用抗生素后，虽然细菌的种类总量没有发生明显改变，但是各种细菌的人口比例出现了巨大的变动。换句话说，亚临床剂量的抗生素虽然没有改变体内微生物系统的多样性，却改变了这个系统的组成，而这直接带来的一个后果就是微生物系统所能发挥出的功能有了明显变化。

16srDNAPCR扩增

以大肠中的短链脂肪酸为例，这种物质本来是存在于大肠内的一种重要的消化辅助产品，来到大肠的食物残渣基本已经不能被生物体自身消化了，但是却可以在微生物分泌出的短链脂肪酸的作用下被分解和吸收。这一消化过程提供的能量占到了生物获取总能量的5%到15%，可见是一个重要的消化环节。然而四个服药组的小鼠在吃掉抗生素后，与对照组相比，体内的短链脂肪酸浓度明显增加，这将帮助它们获取更多的能量。此外，对肝脏的解剖分析结果显示，服用抗生素组别的老鼠其肝脏的基因表达功能和正常组的老鼠相比出现了一定差异，脂肪合成基因和脂肪储存基因的表达能力都出现了一定程度的上调，其结果就是服药组的小鼠变得更易于堆积脂肪，自然也就更加肥胖，这个机制是微生物失衡导致肥胖的综合作用当中最重要的内容。

第一轮实验的分析结果说明，抗生素确实改变了小鼠体内的微生物种群，而这种改变也确实带来了代谢功能的变化，会导致小鼠的脂肪增加。但是严格的说，这只是确认了微生物的致肥胖能力，却没有排除抗生素本身可能的作用。布雷泽主张的是微生物系统的失衡可能引起肥胖而不是抗生素化学品，所以必须设计一种方式来完全排除抗生素的影响。怎么排除呢？就是不用抗生素呀！实验中最初使用抗生素的目的是为了干扰细菌群落，那现在既然已经有了这些群落，只要把这些细菌成分移植到别的没有服用过抗生素的老鼠身上，岂不是排除了抗生素影响而仅仅是保存了微生物群落的影响吗？然后继续对照试验不就一切明了了吗？

基于这个想法，布雷泽他们购买了15只完全无菌的小鼠准备进行第二轮实验。首先按照第一轮实验的办法选择了6只小鼠，3只饲喂抗生素，3只正常喂养。然后把15只无菌老鼠分成两组，一组7只，一组8只。8只那组的老鼠将被植入服用了抗生素的3只小鼠的细菌群落，而另外7只作为对照组，将被植入正常喂养的3只小鼠的体内菌群。怎么完成体内细菌的移植呢？非常简单，就是让小老鼠吃屎。这可不是虐待老鼠，因为小鼠们天生就有食粪癖，一旦它们吃了其他小鼠的粪便，那么粪便中含有的微生物菌群自然就会进入它们的体内。由于这些老鼠开始体内都是完全无菌的，所以它们后来身体中滋生出的细菌只能来源于其所吃的粪便。接下来的几周，重复第一轮实验的剩余步骤，进行DEXA测试和基因分析，结果不出所料，接种了抗生素干扰后的菌群的老鼠比接种了自然菌群的老鼠体重增加了10%，脂肪含量增加了40%。这足以说明，带来小鼠体重改变的不是抗生素，而是体内的微生物系统。

接下里还有一个问题是比例问题。众所周知高热量饮食是一定会引起肥胖的，抗生素看来也有导致肥胖的影响性。那么这二者叠加在一起，它们各自导致肥胖的力度是否是可以比拟的呢？假如高热量饮食的影响力远远大于抗生素，那就不能得出布雷泽的结论“现代人类大量出现肥胖部分是微生物系统失衡的结果”，因为微生物系统失衡的影响性是可以忽略的。

劳瑞针对这个问题进行了第三轮实验，她将抗生素和高脂肪饮食分别作为外界要素施加到小鼠身上，建立了三个对照组，分别是正常喂养小组、仅用高热量饮食喂养小组和同时进行高热量饮食喂养与抗生素饲喂的小组。实验的结果证实，高热量饮食喂养小组的老鼠比正常喂养小组的更加肥胖，而同时进行了抗生素饲喂的小鼠又比仅仅摄入高热量饮食的小鼠更加肥胖，且肥胖的程度非常明显，雄性老鼠体内脂肪含量高出25%，雌性老鼠体内脂肪含量更是高出100%。可见，微生物系统被干扰所带来的增肥效果不仅是不能忽略的，甚至是至关重要的一部分。它和高热量饮食构成了1+1>2的增肥效果，高热量饮食提供了过剩的能量来源，而微生物系统的改变又提供了转换这些能量成为脂肪的途径，故此二者结合在一起才是问题的真正原因。

最后，布雷泽团队还进行了第四轮实验，主要研究微生物系统的作用时效问题，结果得出了一个更加令人担忧的结论。抗生素的使用所产生的种种作用主要集中在生命的早期，越早使用抗生素其增肥增高效果越显著。而且这一过程是不可逆的，即使后来停止使用抗生素，体内的菌群也无法得到复原。婴幼儿时频繁使用抗生素，将很可能让孩子在成长后变得更重更高。如果有些父母还为此暗自高兴的话，觉得高大沉重一些更好，那就请牢记另一点，微生物系统的改变同时也将不可避免的升高孩子在未来罹患现代疾病的风险。

我们并不知道，布雷泽设计的这一系列实验是否还存在一些考虑不周之处，但是看起来生物进化中的背景规律似乎真的存在，它不是来自于时间起点的大爆炸，而是来自于抗生素使用的大泛滥。