对于“阿尔茨海默病”人类了解多少? 你又知道多少? 第二期

序言

上一期我们讨论了阿尔茨海默病的定义、阶段和全球形式。

这期我们从阿尔茨海默病在中国的情况开始说起。

中国的阿尔茨海默病患人群

目前,全球失智患者人数已达4680万人,其中50%-75%为阿尔茨海默病(也就是俗称的老年痴呆症,具体看上期)患者。预计目前每年全球将新增990万名失智患者,平均每3秒新增1人。

在美国65岁以上的老年人口中,每9人里就有1名阿尔茨海默病患者,每3位去世的老年人中,就有1人曾被诊断为阿尔茨海默病或其他类型的痴呆。

目前,中国阿尔茨海默病患者人数已居世界第一,同时也是全球增速最快的国家/地区之一,2010年中国阿尔茨海默病患者数就达到了569万。而只有21%的患者得到了规范诊断。

中国阿尔茨海默病专家曾表示:“在人口老化的基础上,我国已成为阿尔茨海默病重灾区,但是,广大民众甚至是部分医师对于该疾病认识存在大量误区,这也是导致我国阿尔茨海默病‘三低’困局(即就诊率低、诊断率低和治疗率低)的主要原因之一。”

“不少人认为阿尔茨海默病是自然衰老是误区之一,有许多患者都是在发生了‘走失’等严重情况后,其家属才带来就医。同时,大众不了解正确诊疗阿尔茨海默病的科室,患者或其家属由于病耻感而排斥前往医院就医,也是目前漏诊、耽误治疗的原因。”

“在我国,有的家庭存有‘治不治都一样’的错误观念,阻碍了坚持治疗的行为。”

发病原因目前没有定论

目前,人类对于阿尔茨海默病的发病原因并没有非常确切的定论。

出现认知困难的原因显然是和脑部病变有关。在对大量已故病人的脑组织进行解剖研究后,人们发现了两种特别常见的标志物,分别叫做beta-淀粉样斑块和神经纤维缠结。关注阿尔茨海默病的人对这两个词一定不陌生,对,它们就是导致神经细胞坏死的罪魁祸首。大量的细胞坏死使脑组织出现萎缩,特别是破坏了掌管记忆的海马体,这就不难理解为什么病人普遍出现健忘的症状。当坏死和萎缩蔓延到大脑各处时,受影响的就不仅仅是记忆了,越到后期病人的各种认知困难就越严重。

而现在关于阿尔茨海默病发病存在三大假设

最为流行的是淀粉样蛋白假说。该假说依据阿尔茨海默尸检所见的淀粉样斑块,淀粉样蛋白直接毒害细胞、破坏神经传递。这些细胞外斑块由β分泌酶与γ分泌酶分解淀粉样前体蛋白(APP)产生的不可溶性β样淀粉样蛋白(Aβ) 肽结节。目前尚不清楚 Aβ肽及其前体蛋白的正常功能,但 Aβ肽在脑脊液循环,且在沉积为斑块前产生毒性可溶性寡聚体或聚集体。

淀粉样蛋白的作用来源于遗传的假设有明确证据。家族性或早发性阿尔茨海默病患者中有 3 个基因编码淀粉样蛋白级联环节:APP 基因,其他基因为编码与γ分泌酶相互作用蛋白的早老素基因。晚发性阿尔茨海默病最常见的基因为ε4 等位基因 APOE,在脑内与脂质转运相关。尽管人群中仅 15% 的患者携带ε4 基因,约三分之二的阿尔茨海默病患者都是ε4 携带者,通常认为该基因促进 Aβ肽沉积为斑块。

由于 APP 基因在 21 染色体的过表达,唐氏综合征患者也是阿尔茨海默病的危险人群。相反的,预防β分泌酶分解 APP 的保护性基因突变将使 Aβ产生下降,从而减少阿尔茨海默病的发生率。但是 Aβ与脑萎缩无明显性关系,且类早发阿尔茨海默病样神经退行性变患者中不易发现 Aβ。

阿尔茨海默病另一个特征——神经原纤维缠结,由不可溶性纤维蛋白 tau 引起。tau 稳定微管,从而进一步维持相互联系的神经元轴突的稳定。阿尔茨海默病患者中 tau 蛋白过度磷酸化,及 tau 过磷酸化是第二个假设发病基因。过磷酸化 tau 可弱化轴突,使其与微管不能连接,也可形成蛋白肌丝,后期形成神经原纤维缠结。神经原纤维缠结与神经元丧失及认知状态的相关性较淀粉样斑块更为密切。

阿尔茨海默病的第三个也是最古老的假说是神经递质乙酰胆碱。阿尔茨海默病患者较无痴呆人群脑内乙酰胆碱含量较少。通常认为由于产生释放乙酰胆碱至皮层的基底核退行性病变所致。细胞层面,通常认为乙酰胆碱帮助完成长程增强效应,一种可能用于储存记忆的改变神经连接的方式。

另一神经递质是在大脑皮层发现的与记忆和学习相关的谷氨酸,阿尔茨海默病患者脑内谷氨酸水平过高表达提示存在 N- 甲基 -D- 天门冬氨酸(NMDA)受体的慢性激活,导致细胞内钙离子超负荷及由于兴奋毒性导致神经元死亡。

而近几年还有一些非主流的其他假说,比如细菌假说等,在之前的文章中小爱曾经给大家介绍过。

阿尔茨海默病的诊断

虽然目前人类还在尝试研发一种更加简单、容易的阿尔茨海默病排查方法,以便能今早的让更多的患者能够得到各种干预和治疗,但另一方面,人类现在对阿尔茨海默病其实已经有了大量的诊断方式。

1.神经心理学测验

简易精神量表(MMSE):内容简练,测定时间短,易被老人接受,是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量表总分值数与文化教育程度有关。

日常生活能力评估:如日常生活能力评估(ADL)量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两部分:一是躯体生活自理能力量表,二是工具使用能力量表。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。

行为和精神症状(BPSD)的评估:包括阿尔茨海默病行为病理评定量表(BEHAVE-AD)、神经精神症状问卷(NPI)和Cohen-Mansfield激越问卷(CMAI)等,常需要根据知情者提供的信息基线评测,不仅发现症状的有无,还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担,重复评估还能监测治疗效果。

2.血液学检查

主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致失智。包括血常规、血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素等指标。对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查。

3.神经影像学检查

结构影像学:用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。

头CT(薄层扫描)和MRI(冠状位)检查,可显示脑皮质萎缩明显,特别是海马及内侧颞叶,支持AD的临床诊断。

功能性神经影像:如正电子扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可提高失智诊断可信度。

18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描(18FDG-PET)可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低,揭示AD的特异性异常改变。

4.脑电图(EEG)

AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断,可提供朊蛋白病的早期证据,或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。

5.脑脊液检测

脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析:血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。

6.基因检测

可为诊断提供参考。

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