癌症预防,路在何方?

关于癌症预防的文章已经数不胜数,这篇文章我不会告诉你吃什么食物能防癌,做什么运动能防癌,我会告诉你癌症在今天的最新研究成果,透过这些研究成果我们会从一个全新的角度来看一下癌症的预防和干预。

要想预防癌症,首先你需要认识什么是癌症

癌症是恶性肿瘤的一类,恶性肿瘤主要包括两大类,癌症和肉瘤,癌症和肉瘤的区别主要在于起源组织的不同,今天的医学对于癌症的定义是——(cancer)是指起源于上皮组织的恶性肿瘤,是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的,起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。癌症不是发生在某一部位或系统的单一疾病,也不是外来的疾病,癌症有可能发生在人体内任何一个器官或脏器,原本正常的体细胞变成了异常增殖的癌细胞,简单理解就是身体里面的任何一个地方都有可能发生癌症。

是什么引起了癌症?终极答案——基因突变

在三十年以前,癌症还是一个黑匣子,但随着人类基因组将人类基因的打开,一个令人意想不到的收获便是癌症的发生发展机制首次从基因的层面得到了解释。所有的癌症都是由于基因突变引起的。人体内大约有两万多个基因,但是与癌症相关的基因大约有一百多个。这一百多个基因分为两类,一类是原癌基因,一类是抑癌基因。人体内大部分的基因突变是与癌症无关的,也就是说不管这些基因如何突变都不会得癌症,我们把这部分的突变称之为过客突变。当原癌基因发生了突变成为癌基因的时候,此时的细胞由正常突变成为癌前病变细胞,当抑癌基因也发生突变的时候,癌前病变细胞进一步突变成为癌细胞。这便是癌细胞在体内形成的过程,必须原癌基因和抑癌基因同时发生突变才有可能形成癌细胞,我们把原癌基因和抑癌基因称之为驱动突变或者关键突变。一个癌细胞的在体内的形成是一个非常小的概率事件,但是人体内的大约50万亿个体细胞都是有可能癌变的,所以小概率的事件在庞大的细胞基数面前变成了大概率的事情。

(举例子)在这里举一个例子可能会理解的比较清楚。一辆满载乘客的公交车,车里的人主要分为两类,一类是乘客,一类是司机,可以把乘客理解为人体内众多与肿瘤无关的过客突变,把司机理解为数量稀少但与肿瘤密切相关的驱动突变,把车辆发生事故理解为产生癌细胞,正常情况下这辆车是否发生事故与乘客的关系是不大的,与司机的关系是非常大的,因为他手里的方向盘和脚下的刹车油门是事故是否发生的关键因素。同样的道理,驱动突变才能引起癌细胞的产生,过客突变虽然数量多,但是与肿瘤无关。

癌细胞形成之后是否就得癌症了?

此时的癌细胞跟我们所讲的癌症还是完全不同的两个概念。癌细胞在体内形成之后由于它跟正常细胞是不一样的,前面我们讲过癌细胞是由于驱动突变所产生的,而驱动突变会产生带有特异性氨基酸序列变异的蛋白,我们把它叫做肿瘤新生抗原(neoantigen)。这些新生抗原不是人体内本身存在的,是否表达肿瘤新生抗原成为癌细胞与正常细胞最核心的区别,新生抗原的出现会引起自身免疫细胞的注意,并引起一系列的免疫反应来杀伤清除癌细胞。人体内的免疫细胞有非常多,不同的免疫细胞各有其职,受肿瘤新生抗原激活并杀伤癌细胞的是T细胞中非常特殊的一类,叫做——能识别新生抗原的CTL细胞。

所以你会发现,在一个健康的成年人体内,由于庞大的细胞基数使得总有一小部分的体细胞突变成为癌前病变细胞或者癌细胞,但是这些细胞存活不了多长时间便被其激活的专门识别杀伤他们的CTL细胞所消灭。尽管癌细胞每天都会产生,但是随时也会被消灭掉。癌细胞不会形成我们肉眼可见的实体病灶,也不会对我们的健康产生实质威胁,在医学上一般把这个时期叫做免疫平衡期,绝大部分健康的成年人都是处于这个时期。

免疫平衡期被打破后会发生什么?

如果一个人始终处于免疫平衡期,那这个人得癌症的概率就微乎其微了,但是对于大部分来讲,随着年龄的增长,体细胞发生突变产生的癌前病变细胞和癌细胞的数量越来越多,但是免疫系统会逐步的衰弱,这个衰弱是自然进化的结果,当衰弱逐渐发生的时候,体内原本负责杀伤癌细胞的CTL细胞的数量可能会不足,也有可能杀伤癌细胞的功能减弱或异常。导致原本能够被消灭的癌细胞无法被完全消灭,免疫的平衡开始被打破。

并且在这个时候,狡猾的癌细胞会在增殖进化中开发出利于自己的生存的一套新武器。这套武器便是在癌细胞表面表达PD-L1蛋白信号。PD-L1蛋白信号原本是人体为了防止免疫细胞过度攻击正常的体细胞而进化出的一套机制。被攻击的正常细胞通过表达PD-L1蛋白信号从而告诉人体的免疫细胞是“自己人”,从而避免自相残杀。这个机制被聪明且狡猾的癌细胞利用起来了。癌细胞通过表达PD-L1蛋白信号与杀伤他的CTL细胞表面的PD-1相结合,从而发出免疫抑制信号,使得尽管CTL依然能识别癌细胞,但是无法发起攻击清除癌细胞。逃脱免疫攻击的癌细胞获得了一个快速增殖发展的阶段,我们把这个阶段叫做免疫逃逸期。(2018年的诺贝尔生理医学奖颁给了发现PD1蛋白分子的日本京都大学教授本庶佑

当一个人体内的癌细胞进入免疫逃逸之后,并不代表他就是癌症患者,而是代表他得癌症的概率会非常的大,可能他得癌症只是时间问题。一般情况下年龄超过45岁以上出现癌细胞免疫逃逸的概率会逐渐增大。也就意味着无论男女年龄超过45岁得肿瘤的概率都会急剧的升高,

世界卫生组织对于年龄与癌症发病率的统计

癌症形成之后首先会形成原位癌,原位癌进一步发展会浸润转移,原位癌的治疗很简单,一般情况下治疗之后不会影响到患者的生命周期,但是一旦发生浸润和转移,癌症的治疗难度就大大增加了,很多时候几十万的花费换来的是延长患者几个月的生命,很多种癌症到今天为止我们依然没有找到有效的治疗方法。所以在原位癌的时候发现癌症成为了预防癌症最好的方向。现有的早癌筛查技术无论是影像学的CT\核磁\B超\PETCT,还是血液类的大生化、肿瘤标志物等检测技术,他们的目标都是希望能够在癌症发展成为原位癌的时候能够及时发现,从而采取有效的治疗措施。近十年来早癌筛查的普及以及大家认知的提高,有一部分的人通过早癌筛查技术及早发现了癌症,从而能取得不错的治疗效果。但是有一些癌肿的发展速度较快以及现有检测技术的局限性,很难在他特别早期的时候发现,等到发现的时候大部分都是中晚期,典型的就是胰腺癌。

总结一下上面的内容:我们从微观的层面了解了驱动基因突变产生了癌细胞,癌细胞产生之后与体内的免疫系统处于免疫平衡期,随着时间的推移癌细胞有可能出现免疫逃逸,然后形成原位癌,原位癌进一步的发展在体内浸润转移,威胁患者的生命,这是从免疫的层面来理解癌症发生发展的整个过程。

癌症的三级预防

了解了癌症的发生发展的整个过程之后我们来看现有的癌症预防,世界卫生组织建议癌症的预防可分为三级,一级预防是在肿瘤尚未形成时,通过健康教育、自我保健和健康保健来进行;二级预防指在肿瘤形成早期,“早发现、早诊断、早治疗”,防患于开端,防止肿瘤发展;三级预防是注重康复,目的是提高肿瘤患者治愈率、生存率和生存质量,通过规范化诊治方案,提供康复指导,对癌症病人进行生理、心理、营养和锻炼指导。第三级的预防是针对于癌症患者的康复指导,我们不做过多的讨论,主要关注一级和二级的预防。

癌症的一级预防中我们需要知道哪些因素导致了癌症,从而针对于这些因素做有效的预防干预。我们整理了引起癌症以及基因突变排名靠前的几大因素。

年龄-第一大因素,年龄的增长是任何人都无法改变的,随着年龄的增长,体内的细胞产生的基因突变会越来越多。这个因素是自然的力量,个人无法改变。

生物因素值得注意的是,中国癌症发病原因中,慢性感染占很大的比重。中国是全球肝癌患者最多的国家,大约九成原发性肝癌患者有乙肝病史,患过乙肝的人比其他人群患肝癌的危险性高出10倍。目前证实与癌症相关的感染还有:宫颈癌与HPV病毒感染;鼻咽癌与EB病毒感染;胃癌与幽门螺杆菌感染等。)

物理因素(例如紫外线与皮肤癌紧密相关,放射性物质等)

化学因素(例如酒精、烟草、槟榔汽车尾气等环境因素,吸烟人群罹患肺癌的危险是不吸烟人群的8到12倍。)

遗传因素(具有遗传性的癌症只占非常小的一部分,例如安吉丽娜朱莉所遗传的BRCA1基因突变)

免疫因素和内分泌因素(如先天性免疫缺陷易发生恶性肿瘤、生长激素的分泌会刺激癌症的发展)

分析一下所有的致癌因素你会发现,大部分的致癌因素你是没有办法通过自己的努力来改变的,例如年龄因素、遗传因素、免疫和内分泌因素,但是有一些因素是可以改变的,例如物理、化学、生物因素,通过乙肝疫苗预防乙肝,使得乙肝病毒无法持续性的对肝脏造成伤害,得肝癌的概率就会大大减小。通过注射HPV疫苗来有效预防宫颈癌,拒绝烟草来减少肺癌的发生几率。但是这些因素的改变只能帮助你罹患某种癌症的风险降低,并不能使你对所有的癌肿都免疫。但同时这些因素的改善会降低得其他疾病的风险,所以普及基础的科普知识还是非常有必要的。

假设一个人从出生开始呼吸最新鲜的空气,吃最健康的食物,喝最健康的水,拥有良好的睡眠,时刻保持乐观的心态,拥有最佳的生活习惯。可以肯定的是,随着他年龄的增长,他依然有得癌症的风险,并且随着年龄的增长,他得癌症的概率会越来越大。但是他得其他慢性疾病,比如高血压、糖尿病、肝硬化等疾病的风险就会显著降低。了解完真相之后你会发现今天从微信或者网络媒体上看到的所谓的吃某种保健品、吃某种水果、喝某种饮品能有效预防癌症的文章是是比较荒谬的。

癌症的二级预防在于早发现早治疗,前面已经讲过了,尽管癌症很可怕,但做到规范化标准化的体检,有一部分的癌症是能够在原位癌的时候发现并治疗,基本不会影响到患者的生命周期,近年来大力发展的AI医疗,将人工智能、大数据技术与传统的B超、CT、核磁等影像学检测相结合,尽可能的提高诊断的精准度,减少误诊、漏诊的发生。但是现实跟理想状态肯定是有差距的,且不说真正做到每年定期体检的人有多少,即使做到定期体检,并不能完全保证你能在原位癌的时候发现它,由于癌症的恶性程度以及细胞类型的差异,有一些患者在发现癌症的时候已经发生了转移。

所以癌症的二级预防存在一定的局限性,因为他的本质是寻找已经形成实体病灶的瘤体,那这一部分的癌症尽管在临床上是早期,但是在癌细胞整个发展的历程中已经属于非常后期的阶段了。在他的前面可能有五到十年左右的时间癌细胞处于免疫平衡的时期或者免疫逃逸的早期,也就是在癌细胞形成可观测到的实体病灶之前的这个阶段是非常漫长的,在这个漫长的阶段我们没有做有效的干预,被动的等到实体病灶形成之后再去寻找和治疗,所以今天的早癌筛查已经是是一种“晚癌筛查”。

有没有一种技术能够在实体病灶形成之前的五到十年提前干预,避免得癌症呢?

在十年前,几乎所有的人都会认为这是不可行的,或许在今天依然有大部分的人认为这是行不通的,没错,现在所有的常规检测技术是没有办法在一阶段发现数量有限的癌细胞的,无论是最先进的循环肿瘤细胞(CTC)还是循环肿瘤DNA(ctDNA)都无法在五十万亿左右的体细胞内准确寻找到几千到几万的癌细胞。所以以癌细胞作为寻找目标的超早期检测在实际的操作中是行不通的。

发现不了自然就无法进行有效的干预

科学始终是往前发展的,既然检测癌细胞的方向不成立,那试一试其他方向呢?来自美国贝勒医学院和南加州大学Norris综合肿瘤中心的科研团队在新方法的寻找上取得了突破,干脆就放弃寻找癌细胞,转而寻找与癌细胞密切相关的一类特殊T细胞,在寻找这类特殊T细胞的过程中历经三十年创建了全球最大的癌症智能分析数据库,这个数据库里有什么呢?——肿瘤新生抗原。前面我们讲过了,正常细胞关键的基因突变会形成癌前病变细胞和癌细胞,我们统称为癌变细胞,癌变细胞形成的过程中会生成其特有的新抗原,这些新抗原是区别癌变细胞与正常细胞的“靶点”,通过将无数的“靶点”聚集到一起,建立起了肿瘤新生抗原的大样本数据库,说起来可能很简单,但实际上其建立的背后凝聚着无数科研人员几十年在此领域默默的付出。

这个肿瘤新生抗原的数据库有什么作用呢?

人体自身的免疫系统是非常强大的,当人体内的癌前病变细胞或者癌细胞表达新抗原的时候,能够被免疫系统识别,引发机体免疫应答,突变新抗原作为刺激信号激活人体内一群特殊的免疫细胞——细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL),被激活的CTL细胞可特异性识别癌变细胞表达的“肿瘤新抗原”,并在粘附分子的协助下与癌变细胞紧密接触,分泌细胞毒性物质作用并将其裂解。由于被肿瘤新抗原激活的CTL细胞具有特异性识别和清除癌变细胞的能力,因此又将其称为肿瘤新抗原特异性杀伤细胞(tumor neoantigen—specific CTL,NaCTL),简称naCTL细胞,这便是苦心寻找的一类非常特殊的T细胞。

所以数据库的作用就非常简单了,采集检测人的外周血,通过外周血样本与数据库的对比,结合MHC—抗原肽四聚体与细胞流式检测技术,可以精准识别并提取由癌变细胞激活产生的naCTL细胞。通过naCTL细胞的数量精准评估受检者罹患癌症的风险,如果体内的naCTL细胞数量、活力不足,则需要补充一定数量的naCTL细胞对体内的癌变细胞进行精准的杀伤和彻底的清除,从而广谱性的预防多种癌症的发生。

如果此时癌细胞已经出现了免疫逃逸怎么办?

前面提到了会对受检者的外周血进行检测除了检测naCTL细胞的数量以外,还会对负责杀伤癌细胞的T细胞免疫检查点进行检测,目前主要看T细胞PD-1的表达,通过表达的高低来来判断体内的癌细胞通过表达PD-L1对T细胞进行抑制的可能性,癌细胞是否免疫逃逸,如果PD-1是高表达的,则需要靶向阻断两者的结合,使机体突破免疫耐受,重新激活免疫细胞对癌细胞的特异性杀伤功能。

利用naCTL细胞的特性间接的检测癌前病变细胞和癌细胞是目前肿瘤潜伏期以及超早期唯一可行的策略。由于naCTL细胞是身体里面本身就存在的一类细胞,没有涉及到任何的基因改造和修饰,所以有极高的安全性。

如果你问我你能否通过这项技术来预防癌症?我会告诉你不妨检测一下看看是否需要。

推荐阅读更多精彩内容