殷浩被提拔到朝廷主持工作后，认为征北长史荀羡和前任江州刺史王羲之历来名声不错，便提升荀羡为吴国内史，提升王羲之为护军将军，作为自己的辅佐。王羲之认为只有朝廷内外融洽团结、和谐相处，然后国家才能安定，于是就一再建议殷浩不要和桓温制造隔阂，但殷浩没有听从。
公元349年，后赵皇帝石虎病死，他的儿子们自相残杀，北方形势大乱，桓温听说后，便出兵驻扎在安陆，派遣手下几员大将去开创北方。后赵的扬州刺史王浃拱手让出寿春投降，桓温手下的陈逵占据了寿春。
征北大将军褚裒也向朝廷上奏，请求讨伐后赵，并从当天开始进入临战的戒备状态，目标直指泗口。朝廷商议后，考虑到褚裒肩负着镇守京口的重大责任，不应过于深入，应当先派遣其他部分的军队出征。
褚裒上书奏说：“之前已经派了前锋督护王颐之等人直接前往彭城，后来又派督护麋嶷（miyi）进据下邳，如今应该迅速发兵，以造成强大的声势。”于是，朝廷授予褚裒征讨大都督，监督徐、兖、青、扬、豫五州的各种军务。褚裒遂率领三万兵众，直接开赴彭城，北方地区投降归附的士人百姓日以千记。
朝野上下欣喜异常，都认为光复中原指日可待，只有光禄大夫蔡谟对亲近的人说：“胡人被消灭的确是非常值得庆贺的事情，然而恐怕这给朝廷带来了更大的忧患。”
听的人问道：“您说的这是什么意思呢？”
蔡谟答道：“能够顺应天意、掌握时机把百姓从艰难困苦中拯救出来的伟大事业，如果不是最杰出的圣人和英雄恐怕是无法做到的，还不如老老实实地衡量一下自己的德行与力量。反观如今讨伐赵国之事，恐怕不是当今的这些贤达之辈能够办成的呢，结果只能是步步为营，分兵攻守，这是以劳民伤财为代价，来炫耀个人的志向，最后也会因为才能和见识粗陋平庸，难以遂心，财力耗尽，智慧和勇气也都用尽，怎么能不给朝廷带来忧患呢！”
鲁郡的五百多家百姓相聚起兵，归附东晋，他们向褚裒求援。褚裒派部将王龛（kan）、李迈率领精锐骑兵三千人去迎接他们。后赵的南讨大都督李农率领二万骑兵和王龛等在代陂交战，王龛大败，被后赵俘虏。
褚裒只得后退驻扎在广陵，陈逵听说后，把寿春城里贮存的粮草武器付之一炬，破坏了城池，然后也逃了回去。褚裒上疏请求贬职处分，他是当今太后的亲爹，晋穆帝自然不会处分他，只是命令褚裒回去继续镇守京口。
这时黄河以北已经大乱，二十多万晋朝遗民听说王师北上，扶老携幼渡过黄河，想来归附东晋，但褚裒已经回到了京口，无法接应，结果遗民们陷于孤立无援的境地而不能自救，被后赵军队赶上一通乱砍赶进黄河，几乎全部死亡。
褚裒回到京口后，听见到处都是哭声，他问周围的人是什么原因，人们对他说：“全是代陂之战中阵亡者的家属。”褚裒即惭愧又愤恨，因此就病倒了，同年十二月，褚裒在羞愧中去世。
第二年，在北方的冉闵发布了灭胡令，中原处处烽烟，无处不战，东晋朝廷听到这些消息，再次谋划进取收复北方，任命殷浩为中军将军，都督扬、豫、徐、兖、青五州诸军事。
西晋的散骑常侍，陇西人辛谧，名声高尚，他写信给冉闵，认为物极必反，到了极点就危险了，劝他归附于晋朝，冉闵没有听从，而是自称为帝，辛谧于是绝食而死。
蔡谟被朝廷任命为司徒后，三年没有去就职，诏令多次下达，太后也派人去说明意图，蔡谟还是不接受任命。于是晋穆帝亲自临朝，派人去征召蔡谟，蔡谟说自己身患重病，请求辞职。从早到晚，朝廷派来征召蔡谟的使者往返十多次，然而蔡谟就是不去任职。
当时晋穆帝年仅八岁，等了一天，非常疲倦，他问周围的人说：“征召的人为什么到现在还不来，临朝什么时候才能结束。”褚太后考虑到晋穆帝和臣下们都很疲倦，就下诏说：“一定不来的话，就结束临朝吧。”
会稽王司马昱说：“蔡谟傲慢地违抗皇上的命令，这是没有臣下之礼的行为，如果皇上在上卑躬屈膝，臣子在下又不履行君臣大义，那么也就不知道靠什么来处理朝政了。”
于是公卿们纷纷上奏说：“蔡谟狂妄傲慢地对待皇上的命令，罪同叛逆，请求将他交付廷尉依法论处。”
蔡谟十分害怕，率领他的子弟们到朝廷去叩头谢罪，并自己到廷尉处等待治罪。殷浩本想处以蔡谟死刑，恰巧荀羡来了，殷浩就询问荀羡，荀羡回答说：“如果蔡公今天被处死，明天就一定会出现齐桓公、晋文公那样举兵问罪的行动。”于是殷浩放弃了处死蔡谟的打算，将其免官并贬为庶人。
蔡谟在被免官废黜后，便闭门不出，终日讲经来教授弟子，数年后，褚太后下诏再任命蔡谟为光禄大夫，蔡谟上疏表示谢意，托辞病重，从此不再朝见，不久，蔡谟去世，终年七十六岁。
蔡谟身为当时名士，生前曾留下了很多的轶事典故。《尔雅》是我国古代第一部采用分类的方法来解释词义的百科全书，在书中介绍了一种叫做“蟛蜞”的动物，与螃蟹相似，也是八条腿两个钳子，但是个子要小，有毒，不能直接食用。《劝学》是东汉大学者蔡邕的名作，书中有“蟹有八足，加以二鳌”一句。作为蔡邕堂曾孙的蔡谟自然是把老祖宗的作品背得滚瓜烂熟。
蔡谟避乱渡江后，看见很多蟛蜞，高兴地说“蟹有八足，加以二鳌”，于是当成螃蟹叫人煮来吃，吃完之后，上吐下泻，差点送了性命。后来，他将此事说给镇西大将军谢尚听，谢尚说：“你不熟读《尔雅》，所以差点就被《劝学》害死了！”
