抗癌药物研发各阶段要花多少钱?——药物研发早期必读(一)

无论对什么组织来说,药物研发项目启动之前都需要仔细计划。事先了解药物研发各个阶段可能遇到的问题以及大致的费用,事半功倍。

本文主要是对文章(Considerations for Early Phase Drug Discovery)的意译。如有疑问,以原文为准。

原文链接

注:本文以美国药物研发流程为参考,应用到我国有差异,看官需独立思考并辨别。

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本手册包括新药研发过程中各决策点、IND (Investigational New Drug)申报流程以及孤儿药(orphan drug)评价、药物重定位(repurposing)、制剂等内容。篇幅较长,分多次更新。本篇包括背景、目的、适用范围、专有名词释义。

背景/Background

今天的美国,医药创新集合了政府、学术界、医药产业以及慈善业等各行各业的力量。随着大量专家学者涉足医药企业,新药产业化的壁垒正在逐步缩小。

新药发现和早期研究越来越集中于象牙塔内的刻意创新,而从基础研究到新发明到商业化再到应用,十分复杂且耗资巨大,这个过程中会遇到各种各样的挑战。

本文意在帮助学术研究、协作者以及初创公司,对新疗法发现以及早期研究直到人体试验和/或PoC(proof of concept)试验给出指导和评价。

内容包括药物靶点的分析和确认、如何利用employing probes、药物化学、先导化合物的优化、临床PoC策略以及给药途径的选择和制剂等。

本文还阐述了确认候选化合物之后报备人体实验/临床PoC试验所需的申报材料。此外,本文还着重讲述了研发阶段和申报阶段项目计划的一致性、关键决策点阶段专利申报、推进项目进展的流程等等。

目的/Purpose

描述了推进癌症治疗新药进入早期临床实验三种研发途径:

新药(NCE)研发

市售药物的重定位(老药-新效用)

市售药物采用新的剂型(老药-新给药方式)

每个策略都结合商业价值链给出了若干决策点,并描述了:

支持决策点所需的关键数据、支持进入下一阶段所需要的靶标和预期;

获得支撑决策点的数据所需要的大概的花费;

研究所利用外包资源扩大自己能力的可能;

知识产权管理过程中可能的决策点,包括如下几项工作的整合:和监管部门开展有价值讨论,确认新的治疗手段的必要性;获得技术转让许可证;确认NIH SBIR计划在该研发途径中可能起到的作用。

适用范围/Scope

治疗、预防、控制癌症的药物的临床I期和/或临床IIa期PoC

前提假设/Assumptions

1. 本文描述的起始决策点是靶点鉴定/Target identification,但适用于从靶点鉴定之后的任何决策点开始的项目。

2. 本文描述的最后一个决策点是人体试验和/或临床PoC。虽然新药审批流程已经十分清楚,但该过程消耗大量时间和资源,往往超出致力于早期药物研发的政府部门、学界或者慈善机构最初的关注点。

3.  本文描述的各个决策点主要针对治疗易复发、难治疗的晚期癌症病人的药物研发过程。相应原则适用于其他病症和治疗领域的药物研发,但是每种药物都有其特性,不能全盘照搬。

防控癌症的小分子药物的研发要遵循更为保守的审批流程,这是因为这类药物的险益比有所不同:为预防疾病而使用药物其实是将本来健康的人置于风险之中。这类药物的审批势必会更为严格,药物的研发也相应地要包括更为完善的非临床实验计划来支持人体实验。类似的,控制癌症的药物意味着会延长病人的生存期,那么大规模临床试验之前,药物的长期毒性也要被完整评估。

本文重点描述的是晚期癌症病人治疗药物的研发,险益比与上述两种情况完全不同。

4.  药物使用目的不同(治疗、预防或者控制),人体实验和/或临床PoC策略会差异很大。本文描述的概念、策略经过修改可适用于预防或控制其他多种疾病的药物的研发。

5.  本文涉及的费用估计以及决策点是针对小分子药物研发而言的。大分子药物的研发需要额外原则的评估,并且针对大分子自身性质的不同会差异很大。

6. 本文描述了每个决策点所需要的资源,但不意味着研发机构仅在最后决策点之后才授权退出。参与方有责任自行选择退出的最佳时间点。

7.  本文同样未假设支持决策点的所有数据都由参与方自己独立完成。相应的财务花费也是基于从具备资质和设备的组织购买相应服务这一点来评估的。

8.  文中涉及每项任务的花费是基于作者(原文作者)的经验估算而来,药物分子本身或者靶标的不同,其研发经费和时长会有差异。

专有名词释义/Definitions

At Risk Initiation

并不等待上一个决策点完成即开展支撑下一个决策点的项目。通常是为了减少整个研发时长。

Commercialization Point

商业实体介入的时间点。通常发生在大学和具有雄厚资金支持药物产业化的大组织之间。

Counter-screen

复筛。与初筛平行的测试或者在初筛之后的测试。通常是用来筛选对初筛系统有干扰的化合物;也可以用来排除化合物,比如细胞毒性实验。

Cumulative Cost

从项目起始到项目完成/终止节点的全部费用。

Decision Point

决策点。距离项目起始最近的检查点。基于决策点的项目进展,平衡了稀缺资源花销和成果转化所需的时长。达不到决策点列出的标准,项目会被终止。

False positive

和专一性相关的概念。筛选过程中,会遇到检测体系测出有活性但对靶标无效的化合物。本文中的false positive不包括方法建立失误导致的、不可重复的假阳性结果,通常是因为可重复的化合物干扰导致的。

Go Decision

项目支持决策点的标准,可以进入下一个阶段。

High-Throughput Screen (HTS)

从数量巨大的化合物库中大规模、自动化筛选对某个生物靶标/通路有活性的化合物。

Hits

初筛观察到的有活性的化合物,用相对于对照化合物活性的百分比来描述活性。

Chemical Lead Compound

经过筛选得到的生物活性、药物活性以及选择性、药物动力学、药效动力学、毒性等各方面都有希望通过IND申报的候选化合物。

Incremental Cost

两个决策点之间的用来支撑决策的实验的开销。

Library

用来筛选目的靶点/通路的化合物库。

New Chemical Entity (NCE)

未经过临床试验评估的新的化合物。

No Go Decision

项目不支持决策点的标准,不再继续。

Off-Target Activity

化合物并不直接作用于目的靶标但是在筛选实验中产生阳性读值进而被判定为有活性。

Orthogonal Assay

正交试验。与初筛实验平行或者在其之后进行的实验,旨在确认化合物是否真正具有针对目的靶标的活性,用以去除假阳性化合物。

Primary Assay

HTS实验。

Qualified Task

项目计划中并不要求完成,但是应该被考虑的任务。这类任务超出了本文的适用范围,出现时会被特别标注,比如进度甘特图中的(qualified task)。

Secondary Assay

用来检测经初筛(和正交试验)证明有活性的化合物生物学活性的实验。理想情况下,至少是中等通量,和primary assay之间存在构效关系,侧重生物学反应机制研究。


Balabala罗列了这么多,是不是大家都看烦了?

从中可以看出老外写专业文章的严谨性。综上,其实就说了两件事:我这篇文章是针对晚期癌症病人药物的研发和申报的流程来写的,如果你的药物不在此列,得依据你自己的药物来设计流程;干货请看正文······

哈哈,不过事先搞清楚相关术语还是很有必要的,比如说为了准确表达PoC的含义(本文涉及到该术语几乎没有翻译),我就查了整整一天的资料,查到的东西完全可以再写一篇文章了。

最后,剧透下一篇文章的总图先睹为快:

新药研发各决策点以及花费

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