药物研发失败原因分析

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药物研发的任何阶段,从临床前到临床III期,由于安全性和疗效性未满足审评机构的要求,会导致候选药物研发的终止。临床III期研究的失败,或者临床III期结束后,被延迟或没有通过审批,这时候大部分的研发费用已经支出,花费是非常巨大的。

药物研发到了后期,失败的原因主要有两方面:

第一:由于缺乏足够的科学进展或证据而导致的失败,这往往是难以避免的。这包括:1)缺乏可预测的临床前体内和体外有关安全性的转化医学模型,特别是在肝脏毒性和神经毒性方面。2)缺乏可预测的临床前体内和体外有效性模型,特别是在神经科学和肿瘤(实体瘤)方面。3)对于疾病复杂的病因没有充分的了解。举个例子,阿尔茨海默病,beta-淀粉样斑块以及Tau蛋白被认为与阿尔茨海默病相关。尽管Bapineuzumab等的III期临床研究显示可以降低beta-淀粉样斑块,但是未能改善临床结局。因此,beta-淀粉样斑块增加和神经纤维缠结可能不是认知功能下降的原因,而只是与其相关。再比如心血管疾病的研究药物胆固醇酯转运蛋白抑制剂(CETP)在临床II期和III期研究中发现其可以增加HDL,但是未能改善心血管结局,因此,HDL降低并不是高脂血症的主要原因。再举个例子,出血性中风候选药物重组VIIa因子未能改善临床结局,这些被认为与疾病相关的生物标志物,都未能预测临床结局。

第二,通过严格的,原则性的科学层面把控,可以避免的失败。这包括:1)III期临床的候选药物的剂量以及受试者选择不佳。由II期临床中受试者剂量暴露与临床反应的关系没有充分建立,在III期临床中由于剂量不足或过高而导致失败;于III期临床的患者群选择不当,只有部分受试者有效,从而稀释了药物的有效性;缺乏为III期临床研究选择正确人群以及研究设计的基于模型的荟萃分析和临床试验模拟;2)由于在II期临床研究过程中对照组的样本量不足,导致假阳性结果,因此在III期研究中结果没能复制。这包括,II期临床研究的样本量较小,特别是在研究终点较为主观的,安慰剂的作用较大的疾病,比如抑郁, 系统性红斑狼疮(SLE)以及风湿性关节炎(RA);3)在II期临床研究中过度的依赖未验证的替代终点或生物标志物终点,从而无法预测III期研究的结局。4)对异常的有效性和安全性数据分析不充分。肝脏毒性是后期临床研究失败的重要原因。目前的方法是检测ALT,AST和胆红素水平。但是这些肝酶水平的增加不足以预示肝脏毒性。如TAK-875-GPR-40激动剂,在303例的II期临床研究中,只有1例受试者出现肝酶异常,但是III期临床研究出现的严重的肝脏毒性从而导致开发终止。

从新分子的筛选,临床前的药理毒理,到探索性研究临床I期,POC,III期,注册等,这个过程需要十几年的时间。不仅时间长,费用也很高。有不少项目上因为时间过长,资金不足而终止的。因此,由于可避免的,不可避免的原因,加上耗时耗费,从怀孕这个新分子,到获批上市这个婴儿出生,成功率大约只有百分之十几。

尽管失败率很高,不少欧美或日本的制药企业还是力争做first in class。因为一旦成功,往往会带来巨大的收益。在这个过程中,做好知识产权的保护非常重要。从lead compound/series, 治疗领域内的临床应用等方面都进行专利的申请,以减少和延迟竞争者的进入,在专利期内获取最大的利益。如果保护不好,其它企业便容易对你的分子稍作修改,变很快进入。比如国内某个畅销产品,它的结构是国外产品两个分子脱去一个水分子而得到的所谓‘’新结构‘’,就是因为原研药物专利没做好,从而让竞争者有机可乘,迅速进入市场。

目前中国自己研发的first in class相对而言比较少,一般是me too,或者是me better。企业通常寻找已经到国外临床后期的新靶点进行分子筛选和开发,所以成功率较大,耗费的时间短,费用相对低,因为已有first in class 为你铺好垫了。除此以外,直接从国外或国内收购产品或收购公司,从而迅速进入某领域或的市场,这也是一种选择。对于药物研发企业来说,根据国外药品的研发状况,选对靶点,以最快的速度进入市场,是不少国内企业都力争的。

不过,从长期来看,模仿式的创新不是出路。药物研发应尽量减少可避免的失败的原因,寻找临床中未满足的需求,开发更多first in class药物进入市场,实现真正意义上的创新。

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