NASH全球研发概况

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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前全人类的一大顽疾,由脂肪性病变,进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),肝硬化,最后发展为肝癌。

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在美国,NAFLD的发病率约占总人口的10%-46%,其中约10%-30%的患者会发展成为NASH。中国近年来的发病率也越来越高,来自上海和北京的流行病学调查结果显示,普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年间由15%上升至31%以上。在肝活检检查证实,NAFLD患者中NASH占41.4%,肝硬化占2%。

然而,目前尚无药物被批准用于NASH的治疗。考虑到流行性和致死性,FDA对NASH的监管进行了革新。2018年12月,FDA颁发了以下文件,相关草案已经对外公示。

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对于早期临床研究,在药物的耐受性和安全性通过验证之前,需排除肝功能异常的患者,比如酒精性肝炎,病毒性肝炎的患者。需进行药代动力学研究,确定合适的给药剂量。

对于早期的2期临床试验,FDA建议先进行小规模的概念验证性试验,再进行大规模的临床试验。只要从科学性上站得住脚,在概念验证性试验中,非侵入性的疾病特异生物标志物、AST与ALT等常规指标、以及影像评估均可以作为临床终点。此外,研发人员还需要确保同样的患者群体能够接受3期临床试验,这需要对于临床项目的提前设计。

对于3期临床试验,其目的是为了评估治疗效果,需要提供组织学的证据,比如改善炎症,肝纤维化或肝硬化。这需要对受试者进行肝穿。如果有能够准确预测组织学改善的生物标志物,也可以纳入试验的考量。这一考量的目的是为了提高肝脏活检的准确度,减少筛选的失败率,加速对合适患者的筛选。在试验的设计与评估方面,新药应当以双盲的形式进行提供,且需要设置安慰剂对照组。最终,研究的目的应为评估新药能否缓解、终止、甚至逆转疾病。FDA建议将以下几个关键方面列为临床试验的终点:由于NASH的疾病进展缓慢,所以依靠疾病发展到肝硬化的时间或者患者生存期等传统临床终点的临床试验将会耗费很长时间。因此,FDA认为可以使用肝脏组织学特征来作为预测临床疗效的替代终点。FDA建议的替代终点包括:

1. 在组织病理学水平上脂肪肝炎消失(resolution of steatohepatitis),并且肝脏纤维化程度没有进一步恶化。脂肪肝炎消失被定义为没有脂肪肝病或者存在脂肪变性,但是没有脂肪肝炎。NAS评分在炎症方面为0-1,肝细胞气球样变(hepatocellular ballooning)方面为0, 脂肪变性方面可以为任何评分。

2. 或者肝脏纤维化程度改善超过1级(依照NASH CRN 纤维化评分),并且脂肪肝炎没有恶化(定义为NAS评分在炎症、肝细胞气球样变和脂肪变性方面没有增加)。

3. 或者同时达到肝脏纤维化程度改善和脂肪肝炎消失。

NASH药物的研发,壁垒重重。源于NASH的发病机制尚未清楚,基因,代谢,炎症多重因素等等都参与其的发生和发展。目前3期临床试验仍需要使用肝组织学进行治疗前后的对比,入组受试者难以接受。NASH组织学方面的可量化的评分手段,但程度分级却仍是主观性的。观察者间对NAS评估的主观差异性问题,例如肝细胞气球样变(NASH的一种重要病理表现)至今仍悬而未决。目前也缺少工具预测哪些患者会进展、按照什么速度进展,这种多样性对药物的开发带来了极大的挑战。招募的患者的差异,可能会直接影响到最终的临床数据。NASH疾病进展缓慢,临床研究周期长,研发费用高。这些都给NASH的开发带来巨大的挑战。

尽管壁垒重重,从汤森路透2018年的汇报结果,大约有190个NASH的靶点,其中4个进入3期,20多个进行了2期临床试验,还有30多个1期试验。NASH的研发是继肿瘤和糖尿病之后,最热门的疾病之一。

随着对NAFLD/NASH发病机制研究的不断深入,胰岛素抵抗、脂肪毒性、氧化应激、免疫或细胞因子或线粒体功能改变,以及细胞凋亡等致病途径共同参与了NASH的发生和发展。因此,针对这些发病机制的靶向干预是当前研究的热点,目前这些治疗靶点的探索分别处在不同研究阶段,但是多数研究仅仅是围绕单一靶点干预展开的,而针对NASH发病机制不同靶点的多种药物联合干预是将来研究的方向,治疗靶点需要兼顾防治肝脂肪变、炎症、肝细胞损伤及纤维化。

目前的2期和3期研究主要是针对代谢,炎症和纤维化。如下图:

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简单介绍一下进入3期临床的几个药物:

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上述四家公司的3期临床试验在试验主要重点的设计上有很大的不同。吉利德科学的STELLAR 3和4试验,以及艾尔建的AURORA试验的主要终点均为改善肝脏纤维化,同时脂肪肝炎没有恶化(FDA建议的第2项替代终点)。而Genfit的RESOLVE-IT试验的主要终点为脂肪肝炎消失,同时肝脏纤维化程度没有恶化(FDA建议的第1项替代终点)。Intercept的REGENERATE试验包含了两个共同主要终点,分别为肝脏纤维化的改善和脂肪肝炎消失(FDA建议的第3项替代终点)。

谁将率先登陆市场?

目前业界认为,首个NASH药物将诞生于Intercept公司的Ocaliva和吉利德公司的selonsertib之中。Selonsertib是一种细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂。ASK1是在氧化应激环境下促进炎症、细胞凋亡和纤维化的一种蛋白。氧化应激在健康状况下通常水平比较低,但是在很多病理情况下会升高,例如NASH。Selonsertib目前在名为STELLAR 3和STELLA 4的两项3期临床试验中接受检验,如果结果好,吉利德科学可能在今年下半年递交新药申请,在2020年可能获批。

奥贝胆酸(OCA)是一种法尼酯X受体(FXR)激动剂,可以提高胰岛素敏感性,减少肝脂肪变、炎症和纤维化。在奥贝胆酸治疗NASH的2期临床试验中,治疗组NAS评分下降2分的比例显著高于安慰剂组,并且肝纤维化无恶化趋势。尽管治疗组血脂紊乱加剧,但是联用他汀能够降低治疗组血清LDL-C水平。该药正在进行的3期临床试验的研究对象为NASH合并显著肝纤维化(F2和F3),主要终点是肝纤维化改善且NAS积分不恶化或NASH消退且无肝纤维化恶化,同时有许多次要终点并观察远期结局,旨在客观评估新药疗效和安全性。预期2019年公布结果。

Elafibranor是过氧化物酶体增殖物激活受体-α和受体-δ双重受体激动剂。在Elafibranor与安慰剂对照治疗NASH的2b期临床试验的GOLDEN研究中,120mg/d的Elafibranor持续一年可以让ITT人群NASH缓解且不伴肝纤维化恶化,活动期的进展性NASH患者效果尤其显著。Elafibranor具有良好的耐受性且降低患者心血管代谢风险。治疗组血清肌酐水平升高,停药后恢复正常。正在进行的Elafibranor治疗NASH的3期临床试验(RESOLVE-IT)将研究的主要终点定义为不伴肝纤维化恶化的NASH消退,该研究也将继续跟踪全因死亡率以及肝硬化和肝病不良结局发生率等远期结局。预期2019年公布结果。

Cenicriviroc(CVC)是一种CCR2/CCR5趋化因子受体阻断剂,能调节肝脏炎症反应和肝纤维化之间的相互作用。在一项为期2年的2b期国际多中心随机双盲安慰剂对照的临床试验中,289例成年NASH患者应用了CVC,第一年的初步结果显示该药能改善肝纤维化程度而不加剧NASH,并且安全性良好,副作用主要有疲劳(2.8%)和腹泻(2.1%)。另一项有关NASH治疗试验聚焦酰基辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂抑制肝脏脂质的从头合成,初步研究显示ACC抑制剂能降低血清ALT水平、肝脏弹性值以及磁共振检测的肝脏脂肪定量。

国内NASH研发现状如下:

目前,诺华(Novartis Pharma AG)的新药LMB763在国内开展临床二期,于2018-05-02临床登记,在2018年9月通过科技部人类遗传资源行政许可。试验目的:本研究用于评估表型非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者接受LMB763给药12周的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和早期肝脏应答。本研究所得数据将用于支持LMB763治疗NASH患者的进一步研发。主要终点:测定LMB763在12周治疗期间的安全性和耐受性;测定LMB763对丙氨酸氨基转移酶(ALT)血液水平的影响。本项二期临床为,国际多中心试验(Multi-regional clinical trual,MRCT):总体招募192人, 中国招募10人。中国研究在首都医科大学附属北京友谊医院,吉林大学白求恩第一医院进行。

广东众生1类新药ZSP1601:ZSP1601是广东众生与药明康德共同开发的、具有全新作用机制并具有自主知识产权的、用于治疗NASH(非酒精性脂肪肝炎)的创新药物,相关的化合物及其用途已经申请国内专利及国际PCT专利。正在进行1期临床。

上海拓臻生物(Terns China Biotechnology):1)法尼醇X受体(FXR)激动机制和TERN-101。FXR是肝脏和小肠中大量表达的一种核受体。胆汁酸(BA)是FXR的天然配体,胆汁酸与FXR的结合以及对FXR的激活对于调节BA合成、脂质代谢、炎症和纤维化的细胞通路的调控至关重要。2)氨基脲敏感型胺氧化酶(SSAO)抑制剂和TERN-201。SSAO又名血管粘附蛋白-1 (VAP-1),是具有双重功能的胺氧化酶,可促进白细胞在肝脏中的募集,并能导致氧化应激增加、炎症和肝脏纤维化。表面SSAO水平在炎性组织的血管结构中有上调,可溶性SSAO水平在NASH患者中有升高。抑制SSAO有望成为治疗NAFLD、NASH和其他慢性纤维化肝病的有效药物。

其他在开发的企业有:正大天晴、、微芯生物、广生堂、东阳光、泽璟、君圣泰、先为达等。

参考文献

1] Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis With Liver Fibrosis: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry, Retrieved December 4, 2018, from https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM627376.pdf

2. Pharma Intelligence/Informa report

3.At JPM, the NASH flood gates start to crack

4.Current and future pharmacological therapies for NAFLD/NASH. J Gastroenterol. 2018; 53(3): 362–376.

5. FDA / CDE