探案丨是“谁”在我脑子里打散了荷包蛋？

原创 朱贝迪 金文婷等 SIFIC感染视界 

作者：朱贝迪 金文婷 马玉燕

审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介

女性，59岁，江苏人，农民，2021-10-14入中山医院感染病科

主诉：发热伴嗜睡、四肢乏力2周余

现病史

2021-09-28 出现高热伴四肢酸痛、乏力，Tmax 40℃，无头晕头痛、恶心呕吐、咳嗽咳痰、尿频尿急、腹痛腹泻。南通某医院查血常规：WBC 8.65×10^9/L，N 88.7%，Hb 81g/L；CRP>300mg/L, PCT 37.51ng/mL, ESR 125.6mm/H；D-二聚体 7.08mg/L。头颅+胸腹部CT：左枕叶片状低密度影；双肺纤维灶；胆囊结石。予头孢哌酮/舒巴坦+莫西沙星抗感染（9.28-10.3）, 仍有发热，Tmax 39.3℃，四肢乏力较前加重。

2021-10-03 转至南通某上级医院，查体：T 39.4℃，神清，颈稍抵抗，双手指关节肿痛，双上肢肌力Ⅲ级，双下肢肌力Ⅳ级。血常规：WBC 4.8×10^9/L，N 77.3%，HB 79g/L，hs-CRP 204.2mg/L，ESR 114mm/H；NT-proBNP 1260pg/ml；D二聚体 9.82mg/L；尿常规、肝肾功能、甲功、风湿免疫抗体抗、肿瘤指标(-)，EBV DNA 1550copies/ml，肺炎支原体抗体、肥达试验、TORCH(-)。先后予以头孢米诺、头孢哌酮舒巴坦抗感染，仍反复发热（Tmax 39℃），期间血培养阴性，同时出现肢体肌力下降（右侧显著）、意识水平下降。

2021-10-04 当地头颅MRI：颅内多发异常信号；10-06淋巴结超声：双颈部、左侧锁骨上及腋下、双侧腹股沟见淋巴结；心超：左心房增大，左心室舒张功能减退，二尖瓣及三尖瓣轻度反流；头颅MRI增强：颅内多发异常信号。调整方案为万古霉素+美罗培南静滴抗感染（10.7-10.13），热峰降至37.1-37.8℃，患者逐渐出现嗜睡状态，查体肌力无改善，无畏寒寒战、肢体抽搐、恶心呕吐、二便失禁等。

2021-10-13 我院急诊头颅CT：双脑实质多发低密度灶合并出血，建议MR增强；胸腹部CT：双肺下叶炎症伴少量积液，胆囊结石，脾脏稍低密度影。

既往史及个人史：四肢关节肌肉疼痛2年余，最近于2021年7月行针灸治疗。高血压、糖尿病1年余，服用氯沙坦钾降压，格列美脲+二甲双胍降糖，血压、血糖控制可。

二、入院检查（2021-10-14）

【体格检查 】

T 36.1℃，嗜睡状态；右手无名指及左侧足底外侧各见一处瘀斑，睑结膜未见瘀点瘀斑。双侧瞳孔等大等圆，直径2mm，右侧对光反射迟钝，双侧眼球向右活动欠佳，右侧鼻唇沟略浅，伸舌稍右偏，颈稍抵抗，颌胸距3横指；心肺查体无明显异常，未闻及瓣膜杂音；双侧腱反射(2+~3+)，左侧上下肢肌力Ⅴ级-，右上肢肌力Ⅰ级，右下肢肌力Ⅲ-级，左侧踝阵挛(+)，双划征(-)，掌颏反射未引出，共济运动不能配合。

【实验室检查】

血常规：WBC 6X10^9/L，N 83.8%，L 9.8%，Hb 96g/L，PLT 365X10^9/L；

炎症标志物：hsCRP 34.3mg/L，ESR 68mm/H，PCT 0.1ng/ml ，铁蛋白 478ng/ml；

凝血功能：FIB 672mg/dL, D-二聚体 6.66mg/L；

生化：ALT/AST 24/30U/L，Alb 38g/L，TB/CB 8.9/4.7μmol/L，SCr 37μmol/L，Na/K 133/4.5mmol/L，LDH 315U/L；糖化血红蛋白 8.1%；

T-SPOT.TB 抗原A/B  0/0（阴性对照0/阳性对照137），G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原阴性；

病毒：EBV衣壳抗体IgA(+)，单个核细胞EBV DNA<5×103copies/ml；

自身抗体：ANA颗粒型1:100，均质型1:100；ANCA(-)；

肿瘤标志物：NSE 22.4ng/ml，CA125 43.8U/ml，余均阴性；

免疫球蛋白、甲状腺功能、补体、RF、抗CCP抗体(-)；

心肌标志物：TnI 0.041ng/ml，NT-proBNP 139pg/ml；

细胞免疫：CD4/CD8 1.1，淋巴细胞 529/ul，CD4 158/uL，CD8 150/uL；

【辅助检查】

心电图：窦性心律，T波改变（I aVF导联低平、浅倒置）；

颞动脉+双下肢深静脉超声：未见异常；

三、临床分析

病史特点：中年女性，有糖尿病病史。本次急性起病，以“高热伴进行性加重的肌力下降、意识障碍”为主要表现，影像学显示颅脑双侧多发病灶，未见明显脑膜强化，合并脾脏病灶，查体示肢端皮肤瘀斑，神经系统阳性体征符合影像学病灶定位。诊断和鉴别诊断考虑如下：

脑脓肿：脑脓肿典型表现为头痛、发热和局灶性神经功能障碍，头颅MRI增强典型表现为低T1WI高T2WI信号灶，伴周围水肿带。本病例以高热、多灶性神经功能缺损为主要表现，影像学颅内病灶分布与之相符，查体显示肢端瘀斑，CT显示脾脏低密度灶，提示多发性小动脉栓塞可能，需重点排查感染性心内膜炎并发脑脓肿可能，虽外院经胸心超未见瓣膜赘生物，建议复查心超或必要时行经食道心超评估感染性心内膜炎可能，查血培养、血mNGS、脑脊液微生物培养及mNGS等以明确病原体。

化脓性静脉窦血栓：脑静脉血栓形成（CVT）可有多种病因，如易栓症、避孕药、妊娠、肿瘤、外伤、血液病或风湿病、感染等，6%-12%CVT可由感染引起，如眼鼻颜面部感染、中耳炎、乳突炎、副鼻窦炎、化脓性脑膜脑炎、全身感染，典型表现为：颅高压症状、局灶性神经损伤、脑病（意识改变、癫痫、情绪认识障碍等），头颅MR可见受累静脉窦低信号，可有继发脑水肿、静脉梗死病灶。本病例高热伴上述神经系统表现，D二聚体升高，虽然头颅MR未见典型血栓信号，仍需进一步行头颅磁共振静脉成像（MRV）协助排查CVT。

急性脑炎：包括病毒性脑炎、急性播散性脑脊髓炎等脱髓鞘脑炎，前者常由HSV1等病毒引起，后者由免疫介导，主要表现为神志改变、运动或感觉缺陷、行为或人格改变等脑功能异常，可伴有发热，其他中枢感染需与之鉴别。影像学多累及颞叶，可有基底节、丘脑、小脑、脑干、脊髓等部位受累。血清学及脑脊液病毒抗体、PCR、脱髓鞘抗体可协助诊断。本病例头颅MRI增强表现为多灶沿着中动脉分布的环形强化病灶，脑炎可能性小。

脑肿瘤：包括原发性和转移性脑肿瘤，目前依据不足，该患者影像学需重点与“模仿大师”原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）鉴别，如行腰穿可查脑脊液细胞形态学、流式排查PCNSL。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2021-10-14 头颅MR平扫+增强+FLAIR+DWI+MRV：脑内多发异常信号灶伴局部出血，感染性病变机会大，中线稍右偏，部分副鼻窦粘膜少许炎症，左侧上颌骨齿源性囊肿可能，两侧乳突炎症；MRV未见异常。

2021-10-14 腰椎穿刺：压力290mmH2O，脑脊液常规：WBC 76/mm3，单个核细胞94%；脑脊液生化：蛋白 1.58g/L，葡萄糖 4.8mmol/L，氯 116mmol/L，ADA 3 U/L；脑脊液涂片细菌、真菌、抗酸杆菌阴性，细菌真菌培养阴性，分枝杆菌培养未回报；隐球菌荚膜抗原检测阴性，TB Gene-Xpert阴性。

2021-10-14 予利奈唑胺0.6g q12h+美罗培南2g q8h+阿米卡星0.6g qd静滴广覆盖经验性抗感染治疗，甘露醇125ml q8h降颅压，留置胃管肠内营养，辅以抑酸护胃、控制血糖、维持出入量电解质平衡、下肢气压泵预防深静脉血栓形成等支持治疗。

2021-10-15 心超：二尖瓣多枚条索状回声（主要累及后叶P1、P2，最大长度约为27mm），考虑赘生物形成可能，轻度二尖瓣反流；LVEF：65%。

2021-10-16 脑脊液（10-14采样）mNGS报告：金黄色葡萄球菌（种严格序列数1921）。血（10-14发热时抽取）mNGS：阴性。考虑诊断为“金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎，继发性颅内多发脓肿形成”。心外科评估患者心功能、瓣膜功能尚可，建议暂内科保守治疗为主；神经外科评估考虑脓肿病灶弥散多发，伴囊腔形成，位置深在，手术风险大，故继续积极抗感染及降颅压等治疗。

2021-10-18 患者仍有发热（Tmax38℃），意识恢复不明显， 调整抗感染方案为：万古霉素1g q12h+利奈唑胺0.6g q12h+美罗培南2g q8h，甘露醇125ml q6h。

2021-10-20 头颅MRI增强：颅内多发病灶较前缩小。

2021-10-25 心超：二尖瓣毛糙增厚伴细小条絮样回声。

2021-10-26 患者体温逐渐降至正常，神志转清，肌力改善。复查血沉、CRP下降，腰穿提示脑脊液压力、细胞数、蛋白逐渐下降，脑脊液mNGS金葡菌序列数减少，监测万古霉素谷浓度在11.28-17.35ug/ml，停用美罗培南。

2021-10-31甘露醇减量至125ml q8h，并加强康复锻炼，拔除导尿管，嘱少量饮水。

2021-11-03拔除鼻胃管，恢复经口进食。监测血象提示三系有所下降，停用利奈唑胺，辅以补铁、利可君升白细胞等治疗。

2021-11-04 体温反跳，考虑导管相关性感染可能，予以拔除颈内静脉置管并送导管培养，结果阴性；同时，吸入性肺炎不除外，加用美罗培南1g q8h。

2021-11-08 复查腰椎穿刺：压力210mmH2O，脑脊液WBC 25/mm3，单个核细胞88%；脑脊液蛋白 0.82g/L；脑脊液mNGS检出金黄色葡萄球菌种严格序列数283。

2021-11-09 复查心超：二尖瓣增厚略毛糙，原赘生物形态较前缩小。

2021-11-11 复查头颅MRI增强：脑内多发病灶，病灶大小及分布范围较前略好转。

2021-11-12 美罗培南降级为左氧氟沙星0.5g ivgtt qd，继续万古霉素1g q12h ivgtt治疗。

2021-11-17 患者体温平稳，恢复正常饮食，四肢肌力基本恢复，右上肢远端肌力稍差，可下床行走，步态平稳。予出院，当地继续治疗，抗感染方案：万古霉素1g q12h+左氧氟沙星0.5g qd静滴，嘱定期评估病情。

住院期间抗感染方案与体温变化

出院后随访

出院后当地医院按中山方案继续抗感染治疗：万古霉素1g q12h+左氧氟沙星0.5g qd静滴，并予甘露醇降颅压。

2021-11-19 心超：二尖瓣稍增厚伴轻度反流，左心室舒张功能减低；

2021-11-30 头颅MRI增强：颅内多发病灶较入院时显著缩小；

2021-12-01 腰穿：脑脊液压力210mmH2O，脑脊液常规：WBC 30/mm3，单个核细胞62%；脑脊液生化：蛋白 0.78g/L，葡萄糖 4.8mmol/L，氯 124mmol/L。

目前继续万古霉素+左氧氟沙星抗感染中，密切随访中。

五、最后诊断与诊断依据

最终诊断

感染性心内膜炎，并发脑脓肿（金黄色葡萄球菌）

2型糖尿病

诊断依据

患者，中年女性，有糖尿病病史。急性病程，主要表现为高热伴进行性加重的肌力下降、意识障碍，查体示：手足瘀斑，颈抵抗，以右侧受累为主的颅神经损害和肌力下降。外周血中性粒细胞、CRP、血沉、PCT升高，头颅MRI增强示颅脑多发病灶伴环形强化，腹部CT示脾脏低密度灶，腰穿提示脑脊液压力升高，白细胞、蛋白轻中度升高、糖降低，提示中枢神经系统感染，结合患者多发小动脉栓塞表现，完善心超排查心内膜炎，显示二尖瓣赘生物，血培养阴性，多次查脑脊液mNGS检出金黄色葡萄球菌序列。考虑左心金葡菌感染性心内膜炎并发脑脓肿，经万古霉素、利奈唑胺联合美罗培南抗感染治疗后，患者体温恢复正常，神志转清，肌力恢复，复查心超赘生物缩小，头颅MRI增强示病灶缩小。结合患者起病特点、影像学表现、治疗反应，诊断成立。

六、经验与体会

脑脓肿典型表现为发热、头痛、局灶神经功能障碍三联征，感染源分为细菌直接蔓延或血行播散，后者占20-40%，多表现为颅内多发病灶，常位于大脑中动脉分布区，头颅MRI增强对脑脓肿更加敏感，可显示卫星病灶、水肿程度、环形强化。血流播散性脑脓肿有13%可由感染性心内膜炎引起，左心感染性心内膜炎并发脑脓肿在5-7%，部分文献报道可高达20-30%，两者关系密切，最常见链球菌、葡萄球菌感染。

本例患者有糖尿病病史，无明确皮肤软组织等感染史，起病前有肢端肿痛伴四肢乏力，但患者未予及时重视，发热时间不详。急性高热起病，后意识水平逐渐下降至嗜睡，同时存在肢端瘀斑、CT脾脏低密度灶及头颅低密度灶，上述多发性小动脉栓塞表现需临床高度怀疑左心感染性心内膜炎。欧洲心脏病学会推荐首先进行经胸壁超声心动图（TTE），其检测自体瓣膜敏感性约70%，特异性约90%，但对于直径<3mm的赘生物容易产生假阴性结果，对于临床高度怀疑感染性心内膜炎的患者，初次TTE结果阴性，应在5-7日左右复查TTE，必要时完善经食道超声心动图（TEE）。本例患者外院TTE为阴性，复查经胸心超或经食管心超，有助于感染性心内膜炎的诊断，避免因为漏诊而延误治疗时机。

脑脓肿患者腰穿应谨慎评估方可进行，视乳头水肿表现、高颅压或占位效应显著的患者禁行腰穿，非对称性脑水肿情况下减轻幕下脑脊液压力会导致1.5%-30%病例发生脑干疝。腰穿前可进行神经查体、检眼镜、颅脑影像学评估。本病例明确原发病为感染性心内膜炎后，多次血培养阴性，除了苛养菌、胞内菌培养时间长的情况，本例考虑与抗感染治疗后血培养阳性率下降有关，此时通过病原学宏基因测序（mNGS）这项高灵敏度、高精准性的分子检测技术，在脑脊液样本中明确了病原体为金黄色葡萄球菌。

本例金葡菌感染的原发性左心瓣膜心内膜炎并发脑脓肿明确，美国及欧洲心脏病学会、美国胸科协会推荐左心感染性心内膜炎合并一种及以上并发症（包括心力衰竭、瓣膜功能障碍、瓣旁感染扩展至瓣环/主动脉脓肿或穿透性病变、难治性病原体、持续性感染控制不佳），需尽早手术治疗。本例患者心功能、瓣膜功能尚可，心外科建议予内科积极抗感染治疗，在缺乏药敏情况下，首选负荷剂量的万古霉素（15-20 mg/kg q8h或q12h）初始治疗，疗程至少6-8周，依个体化而定。在合并金葡菌脑脓肿情况下，体外药物试验及部分病例报道可运用利奈唑胺作为代替治疗，或可联合使用加强渗透血脑屏障发挥药物作用，同时利奈唑胺具有潜在的抗毒素作用。考虑患者瓣膜赘生物较大、颅内病灶多发，根据治疗反应，最终调整为万古霉素联合利奈唑胺抗金葡菌治疗。经积极抗感染治疗后，患者病情好转，抗生素逐步降阶梯。在未行外科干预的情况下，继续目前万古霉素为主的抗感染方案，密切随访病情。

参考文献：

[1]Lamas CC, Fournier PE, Zappa M, et al. Diagnosis of blood culture-negative endocarditis and clinical comparison between blood culture-negative and blood culture-positive cases. Infection 2016; 44:459.

[2]Ferreyra MC, Chavarría ER, Ponieman DA, et al. Silent brain abscess in patients with infective endocarditis. Mayo Clin Proc 2013;88:422-3

[3]Sonneville R, Ruimy R, Benzonana N, et al. An update on bacterial brain abscess in immunocompetent patients. Clin Microbiol Infect 2017; 23:614.

[4]Chen H, Du Y, Xia Q, et al. Role of linezolid combination therapy for serious infections: review of the current evidence[J]. European Journal of Clinical Microbiology, 2020,39,1043-1052.

上海中山医院感染病科

高级专家、普通和专病门诊时间

高级专家门诊(东院区：斜土路1609号)

胡必杰教授：周一下午、周三上午、周四上午

潘珏主任医师：周二下午、周四下午、周五上午

感染病科普通门诊（西院区：医学院路111号）

周一至周六全天

肺外结核专病门诊（西院区：医学院路111号）

周一、周三、周五下午

真菌感染专病门诊（西院区：医学院路111号）

周一、四上午

淋巴结肿大专病门诊（西院区：医学院路111号）

周二上午、周四下午

医学美容感染专病门诊（西院区：医学院路111号）

    •  周三上午、周六上午

T-SPOT升高门诊（西院区：医学院路111号）

    •  周二下午、周五上午