从POC的确立到快速首发适应症的上市之路

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从POC的确立到快速首发适应症的上市,需要回答以下几个问题:1. 什么是成功的POC试验?2.剂量和适应症如何选择?3.上市临床试验如何准备及实施?

1. 什么是成功的POC试验?

1)如何定义成功的POC试验?a.安全耐受性达到预期目标;b.有效性得到初步证实(主要终点达到一定的统计学意义或显示很好的趋势;没有达到主要终点统计学意义但亚组分析有意义或趋势;多个次要终点达到意义或有一定的趋势;生物标记物替代终点有意义。)c. 需要找到合适的剂量,或者进行II期剂量探索试验;d. 临床试验的实施质量高;e. 综合评估达到预期规定的GO 决策。

2)做出Go or No Go 的决策:每个项目都需有事先的界定好什么情况下Go, 什么情况下Ni go。但在实际操作工作中,很多时候可能不会一目了然,因此需要做很多额外的数据分析及内部讨论,需要有足够的人员资金配备,为此做好充分的准备,并且确定好谁可以参与决策的决定。一旦做出Go 的决定,就要全力以赴开始注册试验的实施计划。以下是II期临床的 Go/No Go的决策树。

2. 剂量和适应症如何选择?

1)定位和适应症,也就是(TPP),如下表:

2)II期试验的目的是什么?

a)评估定位人群的有效性和安全性(患者未满足的需求是什么?临床有意义的改变是什么?主要的安全性隐患是什么?风险与获益评估是否支持适应症?);b)探索剂量反应曲线(最低和最高有效剂量是?);c)探索PK和PD的相关性;d)寻找主要的区分点(是否比市场上的药品好?);e)做出go/no go的决定。

案例1:成功的POC但没有找到剂量,必须做IIb期试验。

案例2. 剂量再POC找出,直接做III期注册试验

3. 怎样做好上市临床试验的准备和实施?首先 需要6-9个月时间提前准备;在POC试验完成前便开始启动(需要承担一定的风险);完成研究方案框架搭建及以及全方案的撰写;需要确定是做MRCT还是local注册试验?;还需与PI沟通,讨论方案;另外还需要与NMPA 进行Pre-IND meeting;配备好临床试验相关人员;还需做好预算以及资金储备。

注册临床试验是一个复杂而多方的实力和努力。从POC到首发适应症上市,在注册试验过程中需要个部门进行方案,供药,执行等方面的合作。需要建立临床团队,包括参与研究的研究者,申办方的医学研发人员,CRO的筛选和配合,成立专家顾问委员会以及独立安全评价委员会,伴随诊断,中心实验室,样品的运送及管理,伦理委员的沟通和评估。还需考虑是否参加全球多中心临床试验,也就要考虑MRCT的要素(FDA/NMPA等监管机构的审评正常,各国的疾病内外因素及诊疗体系,自身的规划实施能力),以及全球注册的规划策略及实施要点。ICH下的MRCT基本原则:需要制定MRCT的战略决策,充分考虑内部和外部因素,在试验设计方面包括岩本量的制定,主要终点指标的制定及有效性评估;另外有效性及安全性和全球的总体试验趋势保持抑制。高质量的临床试验的实施方可产生高质量的数据。全球同部开发需要充分考虑种族的差异,可进行独立试验,或者做桥接试验,或者全球多中心试验。利用有限的资金和时间做好多中心试验的准备。运营层面需要考虑的问题包括:PI参与,数据监察/安全评估委员会/EC交流/要学资料及药品功应/研究中心和供应商合同/研究中心安全性和质量监查等等。另外,需要考虑经费以及预算:国际和国内的差别;受试者补偿;对照药物的费用;CRO费用,运营成本。


参考资料:申华琼演讲

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