历史上第一个随机对照临床试验—研究设计及统计学考量

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肺结核在1946年之前是不治之症,患上它就等于判了死刑。历史上的不少名人比如契柯夫,劳伦斯和鲁迅等都是死于该病。医生们曾尝试过多种方法,但是没有发现一种真正有效的疗法。1946年美国Rugers大学的教授及其团队发现了第二种应用于临床的抗生素,链霉素,它的抗结核杆菌的作用,开创来结核病治疗的新纪元。

1948年Geoffrey Marshall等在英国医学会会刊BMJ上发表了链霉素治疗肺结核的临床试验,它是历史上第一个随机对照试验。研究的目的是评价链霉素治疗肺结核的有效性和安全性。入组经细菌学确诊的,年龄为15-30岁的双侧急性进展性原发型肺结核患者,排除陈旧性肺结核,结合空洞患者。研究采用多中心,随机,空白对照设计。试验组接受链霉素治疗并卧床休息,对照组为卧床休息(当时除了卧床休息,别无他法)。评价主要指标为6个月的生存率,以及6个月时根据胸部X片评价的明显改善率。研究结果显示,6个月的生存率试验组和对照组分别为93%和73%(p<0.01), 而明显改善率为51%和8%(p<0.01)。由此可见,链霉素可改善肺结核患者的症状,并减少死亡率。

临床研究设计的基本原则是随机,对照和重复。随机是临床试验设计的第一原则,应贯穿于研究的整个过程,具体体现在每个研究对象被分配到试验组或对照组的机会相同,保证各组之间的可比性。该研究采用了随机分组信封,对于每一个符合入排标准的患者,依次打开一个信封,按照里面安排的组别进行。随机信封极大的方便了临床试验的操作,保证入组前的评价是盲法的,避免了分组的偏倚。如果不如此,比如本试验如不随机,把患病较严重的患者分到对照组,而轻的患者分到治疗组,结果可想而知。临床试验中,一般用计算机程序产生随机数。随机数是(0,1)区间均匀分布的随机变量。比如如果想将24个受试者按照1:1完全随机分为试验组和对照组,可事先规定分组规则为24给随机数字中12个小点的数字对应为试验组,大一点的为对照组。如果说2:1,那么16个小的分到试验组,其余8个为对照组。还有一种随机方法是限制性随机或区组随机,目的是使在临床试验进展的任何时候,各组间的例数接近相同。比如,将24名受试者按照1:1用区组随机分组,可事先规定区组大小为4,每个区组中,2个小点的数字对应试验组,大的对应对照组。

临床试验为何设计对照组?有比较才有鉴别,设立对照,并保持试验组和对照组的均衡性,是排除混杂因素的主要手段。这是临床试验设计的第二大原则。对照可以是平行对照,也可以是交叉对照。同一个临床试验可以包含一个或多个不同条件的对照。临床试验的对照有:1)安慰剂对照,2)空白对照,3)阳性药物对照,4)剂量-反应对照和5)外部对照,6)对照组的组合应用。1)安慰剂对照。安慰剂是一种虚拟药物,其剂型,大小,口味,大小,颜色,气味和口味等和试验药尽可能保持一致,但不含有效成分。安慰剂可以克服研究者受试者级疗效安全性评价人员的偏倚,还可以消除疾病自然进展的影响。但使用安慰剂对照需考虑以下问题:在伦理层面,当所研究的药物尚无有效药物治疗时,使用安慰剂对照不存在伦理问题。但是如果已有上市药物,再使用安慰剂对照就存在伦理问题。如已知上市药物有一定的毒性,导致不良反应,亦可使用安慰剂。当使用安慰剂不会延误病情,延误治疗是,才是适合的选择。2)本研究由于当时条件的限制,使用空白对照。空白对照适用情况如下:由于处理手段非常特殊,安慰剂盲法无法执行或者困难。例如试验组为放射治疗,外科手术等;或者试验药物的不良反应非常特殊,以至于无法使研究者和受试者处于盲态,比如恒瑞的PD-1单抗,70%以上会出现血管瘤,难以使用安慰剂。本研究没有使用安慰剂,双盲,但是为了减少主观因素,两名放射性大夫和一名临床大夫在不知道受试者分组情况独立评估疗效与安全性,因此减少了偏倚。3)阳性对照是选已上市的有效药物作为对照药物,需是疗效确定,医学界公认的,药典收载的,特别是最近药典种收载者。阳性药物对照组使用的剂量和给药方案必须是最优剂量和方案。阳性药物对照试验应该是随机双盲的,双盲执行过程通常是双模拟的。比如如果贝那鲁肽要跟西格列汀做对比,一个为皮下注射,一个为口服,需要两种安慰剂,才能达到随机双盲,也就是双盲双模拟。4)剂量-反应对照是将试验药物设计成几个剂量组,随机地分人一个剂量组中,它可以包括安慰剂或不包括安慰剂。比如I期临床的SAD和MAD研究。5)外部对照也就是历史对照。当所研究的疾病严重威胁人类健康,目前还没有满意的治疗方法,如艾滋病和恶性肿瘤,且根据药物作用机制,动物试验,以及早期经验,已能推荐研究的新药时,可以考虑外部对照。但是外部对照可比性差,受试者并不是来自同一病人群体,更无法双盲,所以应用十分有限。6)对照组的组合应用。比如多个对照组; 三臂试验(阳性对照,安慰剂,试验组),常用在非劣效试验择;加载研究:在安慰剂对照试验中,在每个受试者都给予一种标准治疗药物,试验组再给予试验药物,对照组再给予安慰剂。

临床试验的第三设计原则:重复。重复是指各试验组例数要有一定的数量,也就是样本量。研究对象之间的变异总是存在的,因此科学实验常需要有足够的数量,以提高结论的可靠性,避免偶然性,避免将个体现象当成普遍现象。由概率论可知,样本量越大,由样本量计算出的频率或平均数等统计量就越接近总体参数。但是,不是样本量越大越好,因为例数多,费用高, 工作量大,造成浪费。再说如果样本量扩大100倍,标准误只缩小1/10。统计设计的任务之一就是要正确估计样本量。

尽管这个研究是历史上第一个随机对照研究,但是即使用今天标准衡量,其设计也不失严谨。

参考资料:《临床试验精选案例统计学解读》

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