被误解的剧痛：子宫内膜异位症

作者：Jena Pincott

《科学美国人》中文版2018年7月

概念

子宫内膜异位症是原本生活在子宫内的表皮从子宫内跑到身体其他部位扎根生长。子宫内膜细胞生命力顽强，无论落在哪里都能生根发芽，形成紧紧依附的组织——瘢痕。这些依附组织会逐渐吞没或者牢牢结合在膀胱、肠道、输尿管以及其他盆腔内的器官上。

这些错位生长的子宫内膜的生活方式与在子宫中一样，会生成激素受体，对激素作出反应，与正常子宫内膜保持同步的生长和分泌行为，在月经周期结束时发生剥落。但是与正常经血不同，异位的内膜产生的血和剥落的组织在盆腔内无法排出体外，由此导致盆腔炎症，日积月累的炎症将导致瘢痕组织增生，以及组织器官粘连。

症状

子宫内膜异位症会带来剧烈的腹绞痛，能让人疼到晕厥，此外还会发生大量出血、性生活和排便时不适，以及有可能不孕。

奇怪的是，疼痛以及上述症状的严重程度与瘢痕组织增生的程度、病灶的数量和位置没有直接关系。

不孕

子宫内膜异位症导致不孕的原因有这样几个：

1. 瘢痕组织中的子宫内膜附生物会缠绕和挤压其他器官，有时会导致卵巢或输卵管反拧，阻断了卵子行进的道路；

2. 瘢痕组织的炎症反应，以及靠近卵巢的手术会大大降低卵泡的质量和数量；

3. 围绕盆腔器官的腹腔液中所含的促炎症细胞因子和其他成分会降低精子在输卵管中的活力，损害卵子和胚胎；

4. 正常情况下，排卵之后，子宫壁内会发生雌激素水平下降，黄体酮水平升高，让子宫趋于平稳，为胚胎着床做准备。然而在子宫内膜异位症患者体内，子宫内膜细胞对黄体酮的敏感性降低，加之雌激素泛滥，使得子宫不适合胚胎着床，或即使完成着床，也很可能发生流产和早产；

5. 2016年发表于《美国妇产科杂志》（American Jouranl of Obstetrics & Gynecology）的一篇文章指出，当子宫内膜的优势菌群不是乳酸杆菌时，胚胎着床的成功率下降到正常情况的1/3，后续流产发生率也大幅提升。

不过子宫内膜异位症患者并不是都不能生育，大约43%-55%的人能够通过体外受精成功怀孕，一旦成功怀孕，顺产率与普通女性几乎没有区别，而且孕期各种激素作用下，子宫内膜异位症的症状也会有所缓解。【我的疑问：前文不是说患者在怀孕后也很容易发生流产吗，那最后的生育率应该降低才对，为什么这里说顺产率没区别？】

另外一项2017年发表的关于哺乳的研究发现，对健康女性来说，与哺乳不超过一个月的女性相比，哺乳超过三个月的女性罹患子宫内膜异位症的风险降低约14%。但对于已经患病的女性，哺乳的效用尚不可知。

病因

目前已知子宫内膜异位症具有家族遗传性，遗传因素所占权重大约50%。但到底子宫内膜细胞为什么会跑到其他部位生长，科学家并不清楚具体机制。

对于病因，主流的观点是“经血逆流理论”，大约100年前由妇科医生约翰·桑普森（John Sampson）提出。他发现含有组织细胞的经血有时候会从子宫倒流进输卵管。于是推测，逆流经血中的细胞会附着在盆腔内的器官、腹壁上，或游离于盆腔的液体环境中，进而散布到体内更远的地方。他认为这种情况在每个女性体内都会发生，只是通常情况下，逃逸的子宫内膜细胞会被免疫系统清除。

在这一观点基础上，针对致病的关键因素，研究者分为三派：一派认为关键问题是有缺陷的子宫内膜细胞；一派认为本质是免疫系统功能异常；还有一派综合前二者观点，认为矛盾是相辅相成的，即针对附着于其他组织上的子宫内膜细胞的免疫系统攻击导致了子宫内膜异变——免疫反应诱发的炎症可能改变内膜细胞黄体酮受体和雌激素受体的表达，由于得不到黄体酮的抑制，内膜细胞会分泌更多能够促进病灶生长的雌激素。

经血逆流理论的前提是先有月经再发生内膜异位，但也有患者在初潮时即发生子宫内膜异位症的极度疼痛。这种内膜异位有可能是早在女孩婴儿时期发生的阴道出血（这是正常的）时造成的，也有可能是在更早的胚胎时期，内膜样细胞或者干细胞就误植于女性胎儿的子宫外面了（有时候它甚至会迁移到胎儿的肺部或大脑内，在流产和堕胎的胎儿体内观察到存在这类游离细胞）。这些细胞在那里静静等待，直到女孩进入青春期才开始发作。

研究者认为，像癌症一样子，宫内膜异位症的病因和表现都很多元化，它可能不是一种疾病，而是很多种。

检测

从疼痛初次发作到获得明确诊断，患者平均需要花7年时间。目前对子宫内膜异位症的诊断仍需腹腔镜检查。科学家在研究能用血液、唾液、尿液做的测试，最大挑战在于确定合适的检验物。目前许多实验室在研究微RNA（miRNA，包含非编码序列的短RNA，能够调节基因表达）。

治疗

目前通常采用手术移除病灶。而子宫内膜细胞的生命力非常顽强，难以根除——异位生长的子宫内膜组织中，芳香化酶的含量比正常子宫内膜组织高，这会导致病灶的雌激素含量猛增，反过来促进病灶生长；同时导致对黄体酮敏感性下降，而黄体酮本可以抑制内膜组织的生长和炎症反应——因此，超过半数女性在接受移除手术后的7年内，因为病灶重生需要再次手术。

目前使用的药物有些只有初期有效，后期疗效下降，另外一些会导致类似绝经的症状。

预后

即使病灶最终萎缩或手术清除，但对很多人来说，疼痛却依然如影随形。这是因为疼痛时间过久，大脑中的疼痛感受通路被激活时间过长，就会导致中枢神经系统的功能紊乱——这种紊乱被称为“疼痛中枢敏感化”。基因在这其中起到一定作用，但具体细节和机制还不清楚。

然而妇科医生往往意识不到这个问题，因为他们并不同时是神经科学家，对疼痛机制了解不多。

经费

2018年，美国国立卫生院为糖尿病研究拨款10亿美元，而给子宫内膜异位症研究的经费只有700万，但是这两种疾病所波及的女性数量是相当的。

相关信息——慢性疼痛

在医疗系统中，女性遭受的生理疼痛历来受到轻视。一方面痛经一向被认为是正常的疼痛，另一方面疼痛是一种主观感受，因此想要明确区分生理性疼痛和病理性的疼痛十分困难。

一项针对心血管患者的研究发现，护士更倾向为男性患者提供止痛剂，而只为女性患者提供镇定类药物。2008年一篇发表在《急诊医学》（Academic Emergency Medicine) 杂志的论文指出，因为腹痛来到急诊室的病患中，女性患者要等待比男性患者更长的时间才能得到妥善照料。

慢性疼痛会带来很多损害，从外部来看，包括失眠、焦虑、抑郁、暴躁、头脑不清；从大脑内部看，会发现灰质改变、海马回和前额叶皮质的萎缩（前者可能解释记忆力衰退，后者可能解释意识活动的功能失调）。此外，丘脑、脑岛以及其他与调控疼痛有关的中枢区域都会发生萎缩。

相关信息——器官芯片

医生从患者身上采集细胞，使其退回细胞发育的原初状态，成为诱导多能干细胞（iPS），然后将其分化为子宫内膜细胞、肝脏细胞、肾脏细胞等等。分化出的每一种细胞被安置到药片大小的电路上，做成微器官，用以模拟患者的身体。

美国西北大学伍德拉夫实验室开发了一个名为EVATAR的女性生殖系统器官芯片（EVE是夏娃，avatar是“替身、阿凡达”），包括卵巢、输卵管、子宫、子宫颈和肝脏。所有器官被放置在一个10分硬币大小的容器内，整个容器被固定在一个连接计算机的电路板上。人造血液通过微型管道与器官相连，流经器官时会带来激素、营养、生长因子和免疫因子。EVATAR也有月经周期，只是不流血。

器官芯片可以帮助科学家从细胞层面研究药物的安全性和有效性。此外因为它可以为每位患者构建私人芯片，所以能够使药物研究更加个性化。