深度 | 免疫学进展为癌症治疗带来的改变:非特异性免疫疗法、抗肿瘤疫苗


肿瘤免疫疗法以其特异性和低毒性为肿瘤的治愈带来了希望。肿瘤免疫学的最新进展使人更好理解肿瘤中免疫调节机制的作用。近年来这一领域取得了飞速发展。多项临床研究报道了免疫疗法治疗肿瘤的疗效。与其他化学药物相比,免疫抗肿瘤药物在临床中显示出更好的安全性,因而引起了人们对这一领域的关注。


近日,Biomedicine & Pharmacotherapy发布了一篇关于肿瘤免疫学最新进展的综述文章,并讨论了肿瘤微环境和基于免疫的抗癌疗法,包括疫苗和针对免疫检查点的疗法



在今天的这篇文章里,我们将介绍非特异性免疫疗法抗肿瘤疫苗精彩内容。


上期内容:

肿瘤免疫学最新进展:免疫反应及肿瘤免疫学


免疫疗法


早期的免疫治疗分为主动和被动两种。“主动免疫疗法”完全依赖于患者的免疫系统,并通过接种疫苗被激活。另一方面,“被动免疫疗法”被认为是独立于免疫系统的。


然而,随着对肿瘤消除的多免疫效应机制和在肿瘤微环境中影响这些机制的免疫抑制力的重要性的认识的增加,为了达到肿瘤长期控制或完全消除,被动和主动免疫疗法都依赖于肿瘤患者免疫系统,这一点已变得很明显。


美国食品和药物管理局(FDA)已批准了一类免疫治疗药物:靶向肿瘤细胞上存在的特定抗原的单克隆抗体,例如,治疗B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗,治疗乳腺癌的曲妥珠单抗。单克隆抗体靶点特异性高,相对半衰期短,这不仅限制了其副作用,也限制了其疗效。这些抗体通常在疾病晚期使用,此时患者的免疫系统受到很大损害,因此这些抗体的药用价值极大减损


然而,在最佳条件下,这些抗体直接对肿瘤细胞产生细胞毒性作用,同时也毒杀在肿瘤微环境中细胞表面有抗体结合的肿瘤抗原的APC。在给药抗体与抗肿瘤T细胞和B细胞交叉呈递抗原后,免疫应答维持长期肿瘤清除。这导致额外抗体的分泌。单克隆抗体对单个表位的免疫应答不同于多克隆抗体对多个表位的免疫应答,从而避免了抗原阴性肿瘤的逃逸。然而,记忆反应是由效应T细胞产生的。虽然抗肿瘤免疫机制已被很好地理解,并解释了肿瘤生长的暂时下降,但报道的痊愈率非常低。在过继转移T细胞的宿主中也可能产生同样情况。这些细胞还可维持更长的记忆应答。由于记忆应答仅限于有限数量的克隆,抗原阴性肿瘤可能逃过监测。


此外,预防肿瘤的疫苗可以激活T细胞,阻止APC成熟,并面对过量的MDSCs和Treg。肿瘤化疗联合免疫调节剂来刺激肿瘤微环境中的免疫细胞可能是一种有效的抗癌策略。最近被批准的抗癌抗体Ipilimumab是增强T细胞增殖和活化的免疫调节剂的一个例子。


肿瘤微环境研究为肿瘤免疫监视提供了证据,从最初的生长到更严重的异常生长到最后发展为癌症。肿瘤和免疫系统衍生的机制在肿瘤发展的每个阶段都有独特的形态。因为免疫抑制的还未完全建立,这些癌前微环境更容易控制到消除阶段。在肿瘤发展的适宜阶段进行系统设计的免疫疗法能够改变肿瘤微环境中的免疫应答,显著促进肿瘤消除。如果免疫系统不能消除肿瘤,就会形成一种平衡状态。由于逃逸免疫应答,肿瘤逐步生长,导致免疫应答反应不能完全消退肿瘤。


此外,肿瘤通过炎症免疫细胞浸润到其他组织导致慢性炎症,从而抑制了抗肿瘤免疫应答,导致肿瘤进展。肿瘤免疫治疗设计的目的是改变免疫反应的发展方向,从肿瘤促进转向肿瘤消除(图2)。

                                             

图 2免疫功能障碍/肿瘤促进和免疫功能/肿瘤排斥两方面


治疗方式


肿瘤免疫治疗出现了许多治疗策略。最早的方法是由Coley提出的非特异性增强免疫系统。他展示了在注射细菌毒素后细胞因子激活引起实体肿瘤消退。其中一些毒素已被批准用于临床。以细胞免疫系统为基础,采用了三种不同的方法。


第一种是不针对特异性效应或靶细胞而改善免疫系统的总体状态。例如,细胞因子IFN-γ和IL-2的给药。第二种方法是通过将抗原作为疫苗给药来激活免疫系统。例如,将合成的单个表位肽与活性肿瘤细胞一起使用,抗原可由APC内源性加工呈递。第三种方法是过继免疫治疗。即将刺激后的效应细胞输注给患者。例如,骨髓移植后给予同种异体淋巴细胞或抗肿瘤细胞CTL。IL-2在没有肿瘤抗原的情况下可刺激淋巴细胞(淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK))。这说明过继免疫治疗可以是抗原特异性(抗肿瘤CTL)或非特异性(LAK)的。


非特异性免疫疗法


非特异性免疫疗法非特异地刺激免疫系统,可诱导更好的抗肿瘤免疫应答。一些非特异性免疫疗法被用来治疗肿瘤,而另一些则被用作辅助药物,刺激免疫系统以提高免疫治疗的效果。


细胞因子

细胞因子是引起免疫应答的生化递质。目前正在进行的细胞因子临床试验多于任何其他免疫疗法。这些试验中包括正在研究的相对罕见的恶性肿瘤。细胞因子也可与其他疗法联合使用。某些细胞因子分泌减少可能导致免疫系统不能识别和清除肿瘤细胞。因此,接种疫苗和过继转移可帮助克服这一缺陷。


细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞和基质细胞,并增强对肿瘤细胞的识别能力。美国FDA已经批准了两种基于细胞因子的肿瘤疗法:IL-2治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌,以及IFN-α作为III期黑色素瘤治疗的辅助药物。IL-2诱导对肾细胞癌和转移性黑色素瘤的持续性应答。


目前用于晚期癌症临床试验的细胞因子包括GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和IL-21。正在进行的临床前研究也证明了抑制性细胞因子(IL-10和TGF-β)在促进抗肿瘤免疫中的作用。此外,过继细胞治疗依赖于细胞因子为抗肿瘤T细胞的发育创造一个极为可控的环境。转基因小鼠模型的研究表明,I型和II型IFN受体的基因缺失导致自发性肿瘤的高发病率。


细胞因子浓度、信号通路的整合和受体表达方式等因素决定了单个细胞因子的作用。细胞因子具有多效性特征,表现出多样以及相互矛盾的反应。表1总结了细胞因子的主要来源、靶细胞及生物学活性。


表1细胞因子、主要来源、靶细胞及生物学活性。


抗肿瘤疫苗


疫苗通过向T淋巴细胞提供抗原来激活宿主免疫系统。接种疫苗已成为预防和治疗肿瘤的一种新方法。近年来,临床应用的一些抗癌疫苗在免疫治疗领域取得了突破性进展。本节讨论不同类型的抗癌疫苗。


肽疫苗

理想的疫苗应具有诱发免疫应答所必需抗原的最佳数量。合成多肽疫苗是最纯的抗原形式,仅含能识别人类白细胞抗原的寡肽表位。肽疫苗已被证实对病毒源抗原和各种动物肿瘤模型有效。


最近,含有I类和II类较长的重叠肽被证明可以同时产生I类和II类T细胞应答。据报道,肿瘤抗原和MHC的多肽疫苗是有效的,虽然在提高生存率方面收效甚微。多个I类和II类重叠表位可有助于肿瘤疫苗的成功开发。这些靶点的一些例子有癌胚抗原(CEA)、Her-2/neu、Wilms肿瘤-1 (WT-1)和人乳头瘤病毒(HPV)。


重组病毒和细菌疫苗

重组病毒和细菌疫苗也成为癌症的潜在疗法。引入共刺激分子和改进的I类或II类HLA共同改善抗原呈递。适合于重组技术的菌株,沙门氏菌、卡介苗和单核增生李斯特菌等已显示出接种疫苗的两个重要特征:内源性加工和经感染APC的肠途径应用。


DNA疫苗

Paoletti和Panicali于1983年首次提出了DNA重组疫苗的概念。DNA疫苗已被证明是对抗癌症的有效方法。它们也很划算。分子生物学和DNA重组技术有助于鉴定肿瘤抗原,并有助于设计在遗传水平上控制癌症进展的策略。重组DNA疫苗通过编码抗原和细胞因子来操纵免疫应答,相对安全,因此可允许多次给药。


据报道,病毒源性肿瘤(人乳头瘤病毒相关恶性肿瘤)的动物模型可有效地对DNA疫苗作出反应。临床研究显示DNA疫苗无重大不良反应,表明其耐受性良好。此外,CD4C、CD25C和Foxp3调节性T细胞抑制淋巴细胞促进的内源性抗原识别。在缺乏共刺激分子的情况下,T细胞受体和MHC复合物会消耗细胞毒性淋巴细胞的能量,削弱DNA疫苗的效果。突变可触发强T细胞活化,这可能会妨碍DNA疫苗的效果。为了克服这些缺点,编码抗原的质粒和新的佐剂免疫调节治疗传递技术可通过刺激免疫系统提高疗效。


个体基因型抗体疫苗

在过去的30年里,个体基因(Ids)是针对肿瘤细胞的免疫治疗工具。使用单克隆抗Id抗体治疗B细胞淋巴瘤,为抗Id疫苗的开发铺平了道路。人们已经探索了各种方法来增强Ids疫苗的效力;最近的研究进展集中在模仿与个体基因性无关的、肿瘤相关的或肿瘤特异性抗原。目前尚不清楚个体基因型的体液反应是否对确定其临床疗效至关重要。


参考文献:

Sunil Kumar, Reena Vohra Sainib, Neeraj Mahindroo, Recent advances in cancer immunology and immunology-based anticancer therapies, Biomedicine & Pharmacotherapy


本文由上海细胞治疗集团研究院方媛翻译,刘韬校审,王佳妮整理,文章最终解释权和图片所有权归原作者所有。


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