库欣病治疗

概述

库欣综合征(Gushing syndrome,CS)又称皮质醇增多症,是由各种病因导致的高皮质醇血症,作用于靶器官,引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征。据国外文献报道,CS 的年发病率为 2~3/106,其患病率约 40/106。

从病因上分类,CS 可以分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性和 ACTH 非依赖性,前者包括垂体分泌 ACTH 的腺瘤和异位分泌 ACTH 的肿瘤,占病因的 70%~80%;后者是肾上腺肿瘤(腺瘤和腺癌)或增生自主地分泌过量皮质醇所致,占病因的 20%~30%。而垂体性 CS,又称为库欣病(Cushing's disease,CD),是 CS 中最常见的病因,占患者总数的 70% 左右。

虽然 CS 罕见,但其病情复杂。除了会直接影响糖、脂肪、蛋自质、水电解质等各种物质代谢的平衡,还会影响全身多个系统脏器功能,使机体免疫力下降。如果未得到及时诊治则预后差,严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可以危及患者生命。库欣病多数为散发,90% 是垂体微腺瘤,肿瘤多 <5 mm,但有向周边垂体组织浸润的倾向,约 10% 为大腺瘤。

在 CS 的病因诊断中,库欣病及异位 ACTH 综合征由于临床表现接近,实验室检查指标有较多重叠和交叉,鉴别诊断尤其困难。半个世纪以来,中国库欣病的诊断和治疗已经获得长足进步。随着经鼻蝶窦入路垂体腺瘤探查手术普及和推广,其疗效已达到或接近国际先进水平,在辅助治疗的放射治疗和药物治疗也积累了丰富经验。

然而,库欣病治疗后的缓解率低于其他类型的功能性垂体腺瘤,而且易复发的特点使得该病治疗仍是一个世界性的难题,故本协作组制定该病的专家共识,以规范库欣病的诊疗。

CS 的内分泌学诊断

疑诊 CS 的筛查试验:

(1)24 h 尿游离皮质醇(UFC):

24 h UFC 测定的是游离皮质醇,故不受皮质醇结合球蛋自(CBG)的浓度影响,超过正常上限判断为阳性,诊断 CS 的敏感性可达到 91%~96%,但至少测定 2 次。饮水过多(≥ 5 L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都会使 UFC 升高而出现假阳性结果;在中、重度肾功能不全患者,GFP< 60 mL/min 时可出现 UFC 明显降低的假阴性结果。

目前,采用最多的放射免疫分析(RIA)和化学发光法测定 UFC,可受皮质醇代谢产物和合成的糖皮质激素交叉反应的影响;而基于分子结构的高效液相色谱串联质谱分析法(LC-MS/MS)则可避免上述问题,但会受某些药物(如卡马西平和非诺贝特)干扰测定而使结果假性升高;应用 LC-MS/MS 测定尿皮质醇浓度较 RIA 法测定低 40%。

(2)午夜血清 / 唾液皮质醇测定:人体皮质醇分泌呈现明显的昼夜节律,血皮质醇水平在午夜达最低值。CS 患者血清午夜血皮质醇低谷会消失。如进行午夜血清皮质醇测定,应尽量保证采血时处于睡眠状态。诊断 CS 的午夜血清皮质醇值 ≥ 50 nmol/L(1. 8 μg/dl),敏感性达 100 %,但特异性仅 20%。

清醒状态下血清皮质醇值 ≥ 207 nmol/L(7. 5 μg/dl),诊断的敏感性 >96%,特异性 87% 。唾液中皮质醇呈游离状态,其浓度与血中游离皮质醇浓度平行。各国文献报道,测定午夜唾液皮质醇用于诊断 CS 的敏感性为 92%~100%,特异性为 93%~100%。

抑郁症、酗酒、肥胖和糖尿病患者的 HPA 轴活性增强,而地塞米松抑制试验(DST)较单次测定血、唾液或尿皮质醇更有意义。

(3)1 mg 过夜地塞米松抑制试验(ODST):午夜 11~12 点口服地塞米松 1 mg,次日晨 8:00 采集服药后血皮质醇标本。服药后血清皮质醇值 ≥ 50 nmol/L(1.8 μg/dl)为不抑制,诊断 CS 的敏感性 >95%、特异性约 80%;若提高切点至 140 nmol/L (5 μg/dl),其敏感性为 91%,特异性可提高至 >95%,但敏感性降低。

需注意患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响 DST 的结果;部分药物如苯巴比妥、卡马西平和利福平等可通过诱导 CYP3A4 加速清除地塞米松而导致假阳性;而肝、肾功能衰竭患者的地塞米松清除率降低可以导致假阴性。

(4)经典小剂量 DST(LDDST,2 mg/d x48 h):检查前留 24 h UFC 或者清展血皮质醇作为对照,之后开始起口服地塞米松 0. 5 mg,每 6 h1 次,连续 2d,在服药的第 2 天再留 24 h UFC 水平或服药 2d 后测定清晨血皮质醇水平,若 UFC 未能下降到正常值下限以下或服药后血皮质醇 ≥ 50 nmol/L(1. 8 μg/dl),为经典小剂量 DST 不被抑制。两者的敏感性和特异性相差不大,均可达到敏感性 >95%。

如 2 项以上检查异常,则高度怀疑 CS,需要进行下一步定位检查。

CS 的定位实验室检查

包括血 ACTH 的测定和大剂量 DST

  1. 血 ACTH 测定:清晨 8 点采血,因 ACTH 的半衰期很短,取血后需要将血标本冰浴,并尽快低温离心测定。通常认为,如血 ACTH<2. 2 pmol/L(10 pg/mL),则考虑 ACTH 非依赖性 CS,如 ACTH> 4. 4 pmol/L(20 pg/mL),则考虑为 ACTH 依赖性 CS。

  2. 经典大剂量 DST(HDDST,8 mg/d x48 h):检查前留 24 h UFC 或血皮质醇作为对照,之后口服地塞米松 2.0 mg,q6 h,连续 2d,在服药的第 2 天再留 24 h UFC 或服药 2d 后测定清晨血皮质醇,若 UFC 或者血皮质醇下降到对照值的 50% 以下为经典大剂量 DST 被抑制,支持库欣病的诊断。

该试验鉴别库欣病与异位 ACTH 综合征的敏感性为 60%~80 %,特异性 80%~90%。

影像学检查

库欣病是垂体分泌 ACTH 的腺瘤所致,影像学检查主要的目的是发现并定位垂体腺瘤。磁共振成像(MRI)是诊断垂体腺瘤的首选方法。正电子发射断层 / 计算机断层(PET/CT)可能在微小病灶的检出和残存、复发病灶的判断方面具有独特的价值。

  1. 鞍区 MRI 检查:库欣病多为垂体微腺瘤,常需要进行鞍区动态增强 MRI,以提高肿瘤检出率。在动态增强中,微腺瘤的强化慢于且弱于正常垂体,因此在增强早期可形成较好的对比。垂体微腺瘤的间接征象包括:垂体形态不对称、信号不均、垂体柄偏移、鞍底倾斜凹陷等。

当鞍区动态增强 MRI 检查阴性时,要考虑到肿瘤极其微小,未达到目前 MRI 的空间分辨率的可能。因此,进一步可行双侧岩下窦静脉取血明确诊断。同时,还应考虑异位 ACTH 综合征的可能,可能全身其他部位。故还需要进一步行胸部 CT、腹盆部 CT 检查等。

  1. 双侧岩下窦静脉取血(BIPSS)+ 去氨加压素(DDAVP)兴奋试验:ACTH 依赖性 CS 如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时,建议行 BIPSS 以鉴别 ACTH 来源。BIPSS 是有创性血管内介入检查,建议在经验丰富的医疗中心进行。经股静脉插管至双侧岩下窦后,可应用数字减影血管成像术证实插管位置是否正确和岩下窦解剖结构是否正常。

岩下窦(inferior petrosal sinus , IPS)与外周(Peripheral,P)血浆 ACTH 比值在基线状态 ≥ 2 和(或)DDAVP 刺激后 ≥ 3 则提示库欣病。BIPSS 应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌 ACTH 时进行检查,避免在周期性库欣静止期进行。技术因素的影响和静脉回流的异常可导致库欣病患者出现假阴性结果。

在经验丰富的医疗中心,BIPSS 诊断库欣病的敏感性为 95%~99%,特异性为 95%~100%,术后严重并发症如深静脉血栓、肺栓塞、蛛网膜下腔出血等少见。CRH 国内尚无生产,国外产品价格昂贵,采用 BIPSS 联合 DDAVP 刺激试验具有很好的可行性,是确诊库欣病的金指标,但对垂体微腺瘤的左右侧定位意义有限。

  1. 18F-FDG PET/CT 检查:18F-FDG PET/CT 检查时正常垂体位于本底较低的鞍区,正常垂体组织对 18F-FDG 的摄取较低,而垂体腺瘤对 18F-FDG 的摄取高于周围组织。所以尽管 PET/CT 的空间分辨率有限(2~6 mm),18F-FDG PET/CT 仍可能发现 CT、MRI 难以检出的垂体微腺瘤。

因此,在怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时,或在术后复发而 CT、MRI 很难与术后改变区分时,可选用 18F-FDG PET/CT 显像。

  1. 生长抑素受体显像(SRS):生长抑素受体(SSTR)是位于细胞膜表面的 G 蛋白耦联受体,有 5 种亚型,分别是 SSTR1、 SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。人工合成的生长抑素类似物(SSAs),如奥曲肤(octreotide)等,性质与 SST 类似,能与分布于全身的肿瘤和非肿瘤部位的 SSTR 特异性结合。

而异位分泌 ACTH 的神经内分泌肿瘤组织高度表达 SSTR2,将放射性核素标记的奥曲肤引入体内,能与肿瘤细胞表面的 SSTR2 特异性、高亲和力结合,使异位肿瘤显像。以 99mTc-TOC 为示踪剂的单光子发射计算机断层(SPECT)显像对于寻找异位 ACTH 综合征的病灶具有一定的价值,但敏感性较低,仅为 49%。需要与其他影像学检查进行病灶的定位。

治疗

  1. 治疗目的:治疗原发病、降低皮质醇水平、缓解临床症状体征、治疗相关系统的并发症、保护垂体功能、提高生活质量。

  2. 手术治疗:

(1)手术入路的选择:库欣病多为微腺瘤,根据肿瘤的大小、质地、生长方式等选择经蝶窦入路或经颅入路。侵袭性垂体腺瘤常向鞍外、鞍旁生长,传统经蝶窦入路显露不够充分。近年来神经内镜技术的进步,尤其是成角镜头的运用,对侵犯海绵窦及鞍旁结构的垂体腺瘤有较好的显露,提高了肿瘤的切除率。

(2)手术并发症:

a. 垂体前叶功能减退:术后 8.6%~53% 的患者出现至少一类垂体前叶激素不足,大多数患者可在术后 6~18 个月内恢复;

b. 尿崩症:9%~23.5% 的患者为短暂性,而 5%~5.9% 为持续性;

c. 脑脊液漏:术中或术后都可观察到脑脊液漏,发生于 1.3%~3.9% 的患者,可采取术中脂肪组织修补或术后腰椎置管引流脑脊液治疗。如果上述治疗无效,则需要再次行修补手术治疗;

d. 脑膜炎多见于合并脑脊液漏的患者,其发生率为 0.8%~3.1%;

e. 血栓:由于库欣病患者肥胖且高皮质醇血症,容易出现高凝状态导致血栓形成。0.4%~7.5% 的患者发生深静脉血栓或肺栓塞。

(3)术后疗效判断:库欣病经蝶窦入路手术早期术后缓解率为 65%~98%,长期随访中肿瘤复发率为 2%~35%。对于首次治疗未缓解的患者,再次手术能够使 37%~61% 的患者达到缓解,但可能增加脑脊液漏及垂体功能低下的风险。患者随访 0.3~37 年后发现 7%~34% 出现肿瘤复发,复发部位常位于原发部位或相邻部位。

术后 1 周内清晨血清皮质醇测定是目前公认的用于评估疗效的指标。目前多数学者认为,血清皮质醇水平低于 140 nmol/L(5 μg/dl)者为缓解。24 h 的 UFC 可作为辅助评估工具,其低于 28~55 nmol/L(10~20 μg)/24 h 提示缓解,24 h UFC 高于 276 nmol/L(100 μg/24 h)则提示肿瘤残存。

(4)围手术期糖皮质激素替代:术前、术中不需要使用糖皮质激素。术后 3 d 内监测清晨血清皮质醇。如果血清皮质醇在 <55 nmol/L(2 μg/dl)时,需立即补充糖皮质激素直到下丘脑一垂体一肾上腺轴功能恢复为止;如果血清皮质醇在 55~276 nmol/L(2~10 μg/dl)时,患者出现血压下降,不明原因发热、低钠血症等肾上腺皮质功能减退表现。

尽可能先抽血留取皮质醇,ACTH 血样标本后,补充糖皮质激素,建议给予静脉输注氢化泼尼松 100~200 mg,症状缓解后可开始常规口服糖皮质激素替代治疗;如血清皮质醇 >276nmol/L(10 μg/dl),根据患者是否出现肾上腺皮质功能减退症状来决定是否补充。

  1. 复发库欣病的外科处理:术后鞍区正常解剖结构紊乱,术野内瘢痕形成,不易分辨肿瘤和垂体组织,给再次经蝶窦入路手术带来困难。手术过程中鞍底位置判断困难时,可借助术中 X 线监测、神经导航、术中 MRI 等手段寻找鞍底,对侵袭海绵窦的肿瘤术中超声对识别颈内动脉有参考价值。

对于临床症状和内分泌检查均支持肿瘤复发,但 MRI 阴性者,需根据术者经验和手术条件做出综合判断,决定是否进行垂体探查术;术中发现明确肿瘤者,应行肿瘤切除加瘤周垂体大部分切除;如果术中未能见到明确肿瘤,可根据 BIPSS 结果对 ACTH 优势侧进行垂体大部分切除;若 BIPSS 未提示 ACTH 优势侧,可行初次肿瘤侧垂体大部分切除。

经蝶窦入路垂体腺瘤切除加瘤周垂体组织切除是治疗复发性库欣病的首选方法。

  1. 放射治疗:放射治疗通常不作为库欣病的首选治疗方法。对术后完全缓解的患者不推荐预防性放疗,但对术后病理为「不典型垂体腺瘤」的患者建议术后放疗以减少复发机会。适应证:手术残留和(或)复发的库欣病;不适宜和(或)不接受手术的垂体微腺瘤患者;复发的侵袭性、垂体癌的辅助治疗;Nelson 综合征。

(1)常规放射治疗:库欣病分次放疗可以选用常规照射技术、三维适形放疗技术及调强放疗技术。随着放疗技术的进步,推荐采用三维适形放疗技术或调强放疗技术进行精确放疗。以 MRI 和 CT 图像融合确定照射区及周围可能累及器官,精准评估剂量分布。照射总剂量建议 45~50 Gy,常规分割 20~25 次。

常规分次放疗库欣病起效缓慢,起效时间一般为 6 个月~2 年,生化缓解率 42%~83%,肿瘤控制(影像学上肿瘤体积稳定或缩小)率 93%~100%。最常见并发症为垂体前叶功能低下,发生率约为 19%~25%,少见的并发症为视路损伤,约 0. 8%。

(2)伽玛刀放射外科(GKS):GKS 控制垂体腺瘤生长的边缘处方剂量 12~16 Gy;达到生化指标缓解的处方剂量 18~35 Gy。建议采用平均 25 Gy 的周边剂量。生化缓解率 40%~80%,肿瘤控制率 91%~100%,平均缓解时间为 10~25 个月。

并发症:垂体前叶功能低下最常见,发生率为 23%~31.5%,发生高峰为治疗后的 4~8 年;视神经和海绵窦内颅神经的损伤比例为 4%~5.2%。

  1. 药物治疗:国内治疗库欣病的有效药物不多,临床证据多数来源于小样本、回顾性、单中心研究,总体疗效不佳,因此药物治疗处于辅助地位,适应证为:不适合手术、已经接受了放疗但尚未起效的患者,且一般情况不适宜行双侧肾上腺切除者;严重高皮质醇血症、出现急性精神病、高血压、严重感染等情况时需要及时降低皮质醇水平,为进一步手术创造机会的患者。

可以用于库欣病治疗的药物特点见表 1。

  1. 双侧肾上腺全切术:

其原理是切除 ACTH 的靶器官从而有效缓解高皮质醇血症。但患者必须终身服用激素替代治疗,并且在某些应激状态下可能导致肾上腺皮质危象。双侧肾上腺切除后,缺乏皮质醇对下丘脑的负反馈作用,致使垂体肿瘤生长,增大的肿瘤压迫垂体导致垂体功能减退及 ACTH 分泌增多而出现皮肤色素沉着等症状称为 Nelson 综合征,发生率为 21%(0%~47%)。

双侧肾上腺切除后宜严密监测血浆 ACTH 水平和垂体 MRI,如影像学发现垂体肿瘤则应手术切除或放射治疗。

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