I-O渐欲迷人眼,肿瘤免疫分类看

New categorization of immunotherapies

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Golden Morning

恶性肿瘤(癌症)是对人类健康的重大威胁,目前主流的治疗方法有手术、放疗、化疗和靶向治疗。外科手术切除,通常无法彻底根除肿瘤细胞;放化疗虽然可以有效治疗多种肿瘤,但选择性较差,但对正常细胞也有较大伤害;2001年格列卫(Gleevec)的上市拉开了肿瘤靶向治疗时代的序幕,但靶向药物需多次给药,成本贵,治疗范围狭窄,易产生耐药性。

Table 1.Tumor therapies and comparison

肿瘤是正常细胞经过突变积累后,能够在体内不断增殖和迁移的一种细胞恶变产物。虽然健康机体有免疫系统保护,但少量肿瘤细胞通过各种免疫抑制机制躲避免疫系统的监视或者使免疫细胞失活,待肿瘤生长至一定程度,就超越了免疫应答的能力,因此导致癌症的发生。针对这个机制,我们可以应用药物使肿瘤细胞能够被免疫系统发现,或者重新激活免疫细胞。这些措施都可以使免疫系统发现并杀灭肿瘤细胞。

这种通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤,恢复机体正常的免疫应答,从而控制与清除肿瘤的疗法被称为免疫疗法(immunotherapy),研究此类疗法的领域被称为肿瘤免疫学(immune-oncology),这是近十年间肿瘤治疗领域的最大突破。一些免疫疗法已经能够成功治愈一些以前无法治疗的癌种。因此,免疫疗法能够带来巨额利润,代表药物Opdivo和Keytruda的2022年销售额预计将超百亿美元。

Figure 1. The long history of immunotherapies

肿瘤免疫疗法的研究是一个漫长的过程,在1980年代,Steven Rosenberg团队使用LAK(lymphokine-activated killer)细胞与大剂量IL-2联合治疗某些肿瘤,这是癌症“过继细胞疗法(adoptive cell therapy, ACT)”的首个成功案例。到1990年代,James Allison发现了免疫系统的自然抑制机制,他的发现为BMS的CTLA-4单抗Yervoy(ipilimumab)的成功开发并上市奠定了基础。1997年,第一个肿瘤靶向单抗Rituxan(rituximab)获得FDA批准。免疫疗法的发展经历了20世纪的狂热期和质疑期,在21世实际进入了复苏期。2010年,FDA批准了首个治疗前列腺癌的肿瘤疫苗Provenge。2011年,Yervoy被FDA批准用于治疗黑色素瘤。2015年,Amgen(安进)上市了全球首个溶瘤病毒产品T-VEC。2017年8月,全球首个CAR-T细胞疗法Kymriah获得FDA批准。

关于肿瘤免疫疗法的分类比较混乱,发表于Nature的某篇综述(Nat Rev Clin Oncol. 2016 May; 13(5): 273–290)只分为3类:免疫调节单抗、CAR-T疗法、联合治疗。国内某产业研究媒体认为按照技术分类分为4类:非特异性免疫刺激(IL-2, IFNα)、治疗性肿瘤疫苗(BiovaxTD, Provenge)、免疫检查点单抗(ipilimumab, nivolumab)和过继细胞免疫治疗(CTL-019)。位于美国纽约的癌症研究所(Cancer Research Institute, CRI)则按治疗类型分为了7类:monoclonal antibodies(单克隆抗体)、oncolytic virus immunotherapy(溶瘤病毒免疫疗法)、checkpoint inhibitors/immune modulators(免疫检查点抑制剂/免疫调节剂)、adoptive T cell transfer(过继T细胞转移)、therapeutic cancer vaccines(肿瘤治疗性疫苗)、cytokines(细胞因子)和adjuvant immunotherapy(辅助免疫疗法),详情如table 2所示。CRI的分类相对完善,但仍然不够全面、准确和细致。

Table 2. Immunotherapy categoryof CRI

根据(重新)激活自体免疫系统对抗肿瘤细胞的能力,肿瘤免疫疗法一般可分为“被动”和“主动”疗法。从这个出发点,肿瘤靶向单抗和过继转移的T细胞属于被动形式的免疫疗法,因为它们具有内在的抗肿瘤活性。相反地,抗癌疫苗和检查点抑制剂只有在自体免疫系统参与下才能发挥出抗癌作用,显然属于主动免疫疗法。肿瘤免疫疗法的另外一种分类方法是基于抗原特异性。肿瘤靶向单抗广泛被认为是抗原特异性干预,而免疫刺激细胞因子或检查点阻断剂则激活特异性不明的抗癌免疫应答。

被动免疫疗法(Passive immunotherapy)

1. 肿瘤靶向单抗(Tumor-targeting mAbs)

此类是肿瘤免疫疗法中表征最好的,也许是临床应用最广泛的,可细分如下几类。

(1)特异地改变肿瘤细胞表面表达的受体的信号传导功能;

(2)结合并且中和肿瘤细胞或肿瘤病灶的基质成份产生的营养信号;

(3)通过癌细胞表达的“肿瘤相关抗原”(tumor-associated antigen, TAA)选择性地识别癌细胞。

肿瘤靶向单抗存在至少5种功能性不同的变体。

(i)裸单抗,抑制肿瘤细胞生存或者进展所要求的信号通路,但不影响对应的正常细胞,例如EGFR特异性单抗cetuximab,可用于治疗头颈部癌和结直肠癌。

(ii)裸单抗,激活表达于肿瘤细胞表面的潜在致死性受体,但不影响对应的正常细胞,如tigatuzumab靶向TNFRSF10B(TRAILR2, DR5),目前处于临床试验阶段。

(iii)免疫偶联物(immune conjugates),TAA特异性单抗与细胞毒素或者放射性核酸偶联,如gemtuzumab ozogamicin,anti-CD33 calicheamicin conjugate,用于治疗AML。

(iv)裸TAA特异性单抗可调理癌细胞并且激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)、和补体依赖性细胞毒作用(CDC),如CD20特异性单抗rituximab,可用于治疗CLL和NHL。

(v)“双特异性T细胞衔接器”(BiTEs),包含两条来自不同单抗的单链可变区片段(scFv),一条靶向TAA,一条靶向T细胞表面抗原,如blinatumomab, CD19/CD3 BiTE,被批准用于治疗费城染色体阴性的前体B细胞急性淋巴性白血病。

Figure 2. Schematic overview of mAb-induced effector mechanisms

后两种(iv, v) 单抗,调理性单抗和BiTEs的治疗活性显然依赖于自体免疫系统,其实这些分子应该被视为主动免疫疗法,此处为了方便,把它们放在肿瘤靶向单抗下进行介绍。前两类(i, ii)单抗天然具有内在的抗肿瘤活性,并且长期以来被视为被动免疫疗法。然而,不断增长的证据表明这些分子的实际抗肿瘤潜能不仅简单第反映在直接肿瘤抑制活性,而且涉及抗癌免疫应答的活化。Cetuximab不仅抑制EGF信号传递,也促进ADCC,并且介导免疫刺激作用。类似地,bevacizumab不仅表现出抗血管生成作用,也促进B和T淋巴细胞的肿瘤渗透,同时抑制CD4+/CD25+/FOXP3+调节性T细胞(Treg)。

2.   过继细胞转移(Adoptive cell transfer, ACT)

指的是基于细胞特殊变体的肿瘤免疫疗法,通常涉及下列步骤:

(1)收集循环或者肿瘤渗透淋巴细胞;

(2)体外选择/修饰/扩容/活化;

(3)回输给患者,通常在淋巴细胞清除预处理之后,并且与免疫刺激试剂联用。

基因工程可改造周边血液淋巴细胞(peripheral blood lymphocytes, PBLs),使其具有独特的抗原特异性,增加的体内增殖潜能和持久性,改善的分泌特性,提升的肿瘤渗透能力和更优的细胞毒作用。PBLs的特异性可在输注之前通过基因修饰来表达以下蛋白。

(i)TAA特异性T细胞受体(T-cell receptor, TCR),如在研的Medigene公司的MDG1011;

(ii)嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR),一种跨膜蛋白,包含免疫球蛋白TAA结合域,和一个或多个免疫刺激域连接。这使得T细胞不需要MHC就能识别表达TAA的细胞。如已上市的抗CD19 CAR-T细胞产品,诺华的Kymriah (tisagenlecleucel,CTL019) 和吉利德的Yescarta (axicabtagene ciloleucel, KTE-C19)。

因为输注的T细胞具有内在的抗肿瘤活性,ACT通常被认为是被动免疫疗法,但是,过继转移T细胞的生存、扩容、迁移和细胞毒活性依赖于多种细胞因子,其中一些是由自体免疫系统提供的。现有的ACT程序的确涉及给予外源性白介素,包括IL-2, IL-15或IL-21,这些刺激细胞因子级联(cytokine cascade)以维持过继转移细胞的生存和活性。

Figure 3.Schematic binding of TCR and CAR T-cells to tumor cells  

3. 溶瘤病毒(Oncolytic viruses)

指的是非致病性病毒株特异性第感染癌细胞,并引发其死亡。溶瘤病毒的抗肿瘤潜能可以是先天的或者简单来源于所谓的细胞病变作用,即复制性的病毒感染导致的致死量的细胞代谢。另外一种病毒介导的溶瘤活性是由于(内源或外源)基因产物对宿主细胞潜在致死。基因工程成功地使溶瘤病毒具有多种优良特性,包含下列序列编码。

(1)将无害前药转化为细胞毒试剂的酶;

(2)仅引发癌细胞致死信号级联的蛋白;

(3)靶向肿瘤细胞强烈需要的因子的短发夹RNA。

上海三维生物技术早在2006年就获批了重组人5型腺病毒注射液(安柯瑞,Oncorine,H101),用于治疗头颈癌、肝癌、胰腺癌等,然而并未上市。2015年Amgen上市了Talimogene laherparepvec (T-VEC),使用基因工程疱疹病毒,瘤内注射治疗黑色素瘤。它可直接杀死癌细胞,并且刺激免疫应答。

因为溶瘤病毒具有内在的抗肿瘤活性,他们一般被视为被动免疫疗法。此外,一些固有和获得性免疫的作用因子限制了溶瘤疗法的疗效,因为它们在病毒粒子到达肿瘤病灶之前已被它们中和。积累的临床前和临床证据表明溶瘤病毒的治疗活性很大一部分来自于在一个免疫刺激的前提下,当它们促进TAA释放时引发肿瘤靶向免疫应答的能力。因此,溶瘤病毒被改造成驱动表达共刺激受体或者免疫刺激细胞因子/趋化因子,与未改造病毒相比,它们介导更优的抗肿瘤作用。

主动免疫疗法(Active immunotherapy)

4. 基于树突细胞的免疫疗法(DC-based immunotherapies)

在基于(通常是自体)树突细胞(dentritic cells, DCs)的肿瘤免疫疗法领域,科学家曾投入了大量精力,大量的临床前和临床研究反映了DC在固有和获得性免疫交界所占据的关键位置,及一些DC子集引导坚实的治疗相关的抗癌免疫应答。基于树突细胞免疫疗法通常涉及分离患者或者捐赠者衍生的循环血单核细胞,于体外在促进DC成熟的试剂存在下,如GM-CSF,促进DC放大/分化。自体DC在经过暴露于TAA源之后回输患者,包含下列TAA

(1)TAA衍生多肽;

(2)编码一种或多种特异TAA的mRNA;

(3)编码一种或多种特异TAA的表达载体;

(4)大量癌细胞裂解物(自体或异体衍生物);

(5) 大量癌细胞衍生mRNA。

作为一种替代方案,DC也可以在体外与失活的癌细胞融合,产生所谓的dendritome。所有这些做法的原理是DC在体外荷载上TAA或TAA编码分子,因此在回输后能够引导靶向TAA的免疫应答。2010年,Dendreon的Sipuleucel-T被FDA和EMA批准用于治疗无症状或者最小症状转移性去势难治型前列腺癌(mCRPC),此细胞产品含有显著比例的(部分不成熟)DC。

5. 基于多肽或DNA的抗癌疫苗(Peptide and DNA-based anticancer vaccines)

DC细胞和其他抗原提呈细胞(antigen-presenting cells, APCs)也是基于多肽和DNA的抗癌疫苗的靶标。前一种情况,全长的重组TAA或多肽通常经肌肉、皮下或皮内注射给癌症患者,同时伴有一种或多种免疫刺激试剂作为佐剂(能有效促进DC成熟)。这些做法的原理是宿主DC(或其他APCs)在成熟时需要递呈TAA衍生表位的能力,从而引导可靠的TAA特异性免疫应答。一种特殊类型的基于多肽的疫苗包含复合的自体肿瘤裂解物与免疫刺激伴侣,通常是热休克蛋白(heat-shock protein, HSP)家族的成员。这种方法的有点是不依赖于单个TAA而是与HSP结合的所有TAA(包含患者特异的新TAA)。

基于DNA的抗癌疫苗依赖于TAA编码构造,裸露或者被荷载(通过病毒粒子,非致病性细菌或者酵母细胞)。基于DNA的疫苗或者不成为这种TAA的来源(对于细菌和酵母载体),或者转化APC或肌肉细胞去做(对于裸露构造或者病毒载体)。理论上,特别是在足够的佐剂存在下,疫苗促使宿主DC或其他APC引导TAA靶向免疫应答。这种方法的代表就是溶瘤疫苗(oncolytic

vaccine),也就是通过基因改造,包含表达TAA的编码的溶瘤细菌。减毒活菌可表达全长TAA,然后被肠道黏膜的APC获得,导致在黏膜相关淋巴组织中引导稳健的TAA特异性免疫应答。

靶向16型人乳头瘤病毒(HPV)E6和E7蛋白的基于多肽的疫苗在很大一部分患有外阴上皮内瘤样病变(vulvar intraepithelial neoplasia)的患者中表现出能够促进完整的,持久的应答。早在2008年,一个基于热休克蛋白90kDa beta(Grp94)成员1(HSP90B1)的抗癌疫苗vitespen(Oncophage)已经在俄罗斯被批准用于治疗具有中等复发风险的肾细胞癌患者。

6.  免疫刺激细胞因子(Immunostimulatory cytokines)

大多数免疫刺激细胞因子如果作为独立的治疗干预给予癌症患者,通常没有或者只有很小的活性。因此,免疫刺激细胞因子一般是作为重组分子或者编码载体,被用作其他肿瘤免疫疗法的辅助。值得注意的例外有INF-α2b和IL-2,它们能够在黑色素瘤患者中介导单药治疗活性。

INF-α2b(作为未修饰重组蛋白或聚乙二醇变体)已被FDA和EMA批准用于治疗毛细胞白血病(hairy cell leukemia, HCL),艾滋病相关的卡波氏肉瘤,滤泡细胞淋巴瘤,多发性骨髓瘤,黑色素瘤,尖锐湿疣和宫颈上皮内瘤变。IL-2被注册用于治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌。需要指出,免疫刺激细胞因子的真实作用模式尚未被充分发现。这些试剂可能会促进未预料的,有潜在致死作用的细胞因子级联(cytokine cascade),因此应当小心使用。

7. 免疫调节单抗(Immunomodulatory mAbs)

与肿瘤靶向单抗不同,免疫调节单抗通过与免疫系统中可溶的或者细胞的组份相互作用来生效。免疫调节单抗被设计用来引出一个新的或者加强一个已存在的抗癌免疫应答。目前一般通过4种策略来达到此目的。

(1)抑制活化T淋巴细胞表达的免疫抑制受体,如CTLA4(cytotoxic

T lymphocyte-associated protein 4),PD1(programmed cell death 1),杀伤细胞免疫球蛋白类似受体(killer cell immunoglobulin-like receptor, KIR)家族的各种成员,如抗CTLA4单抗ipilimumab, 抗PD-1单抗pembrolizumab,nivolumab,cemiplimab, KIR抑制单抗lirilumab;

(2)抑制上述受体的主要配体,如PD-1的配体CD274(通称PD-L1或B7-H1),如PD-L1抑制剂atezolizumab,durvalumab,avelumab;

(3)激活表达在免疫效应细胞表面的共刺激受体(co-stimulatory receptor),如肿瘤坏死因子受体超家族成员4(TNFRSF4,通称OX40),TNFRSF9(通称CD137或4-1BB),TNFRSF18(通称GITR),如靶向CD137的urelumab;

(4)中和释放在肿瘤微环境中的免疫抑制因子,如转化生长因子β1(TGFβ1)。

临床前数据表明检查点抑制剂和共刺激单抗联用可介导更优的抗癌作用,这反映共刺激单抗促进NK细胞功能的能力。一些临床试验已经开始测试免疫检查点抑制剂联合urelumab或lirilumab。

Figure 4. Immunomodulatory mAbs can activate stimulatory receptors or block suppressive receptors

8.免疫抑制代谢抑制剂(Inhibitors of immunosuppressive metabolism)

吲哚胺-2,3双加氧酶1(IDO1)催化“犬尿酸途径(kynurenine pathway”,即将左旋色氨酸(L-tryptophan, Trp)转化为左旋犬尿氨酸(L-kynurenine,Kyn)的分解代谢级联,的第一个限速步骤。IDO1被认为能够通过以下方式抑制固有和获得性免疫应答。

(1)耗尽Trp的免疫效应细胞,导致对免疫挑战无应答;

(2)有利于Kyn及其衍生物的富集,在促进调节性T细胞(Treg)分化的同时对免疫效应细胞发挥细胞毒作用;

(3)通过表达IDO1的树突细胞介导的各种间接机制。

证据表明1-甲基色氨酸(IDO1和IDO2的抑制剂)和靶向IDO1的基因干预在介导抗癌作用的同时,引发新的或恢复已有的抗癌免疫应答。目前有epacadostat(INCB024360),indoximod和BMS-986205处于临床试验阶段。


Figure 5. IDO signaling effector pathways.   

胞外ATP介导稳健的免疫刺激功能,因为它可以分别通过G蛋白偶联嘌呤受体P2Y 2(P2RY2)和嘌呤受体P2X配体门控性离子通道7 (P2RX7),招募并激活抗原递呈细胞(APCs)。相反地,ATP的降解产物(AMP和腺苷),在与腺苷A2a受体(ADORA2A)和腺苷A2b受体(ADORA2B)结合后,有明显的免疫抑制活性。两种酶序贯作用以降解胞外ATP,可将ATP转化为ADP和AMP的异核苷三磷酸二磷酸氢酶1(ectonucleoside triphosphate diphoshydrolase 1, ENTPD1, 通称CD39)和将AMP转化为腺苷的5’异核苷酸酶(ecto-5’-nucleotidase, NT5E, 通称CD73)。临床前证据证明靶向CD39或CD73的试剂(多为单抗)可作为单独干预介导抗癌作用,或者改善其他抗癌试剂的效果。

目前ADORA2A 拮抗剂CPI-444和AZD4635正在临床试验阶段,CD39抗体IPH52和CD73抗体IPH53仍处于临床前研究阶段。

9.模式识别受体激动剂(PRR agonists)

模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)是涉及危险信号识别的进化保守蛋白。PRR包括Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)和包含核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain containing (NOD)-like receptor, NLR)。TLR是跨膜惰性酶蛋白,由多数抗原递呈细胞(含粒细胞,巨噬细胞和树突细胞),一些类型的上皮细胞表达。NLR由多种细胞表达,包括固有和获得性免疫系统的各种组份。PRR可感受宽泛的危险信号,包括外源性“微生物相关的分子模式”(microbe-associated molecular pattern, MAMP),如细菌脂多糖或胞壁二肽,和内源性的“损伤相关的分子模式”(damage-associated molecular pattern, DAMP),如非组蛋白核蛋白高迁移率族蛋白1(high-mobility group box 1 protein, HMGB1)和线粒体DNA。各种PRR的活化引发伴随强烈促炎作用的信号级联,包括激活NF-κB,和分泌免疫刺激细胞因子,如I型IFN和TNFα。此外,PRR信号传导有助于树突细胞的成熟,及巨噬细胞和NK细胞的激活。一些PRR在放化疗和免疫疗法干预中对(再)激活抗癌免疫应答起到关键作用。

PRR激动剂不仅可以作为传统疫苗的佐剂,而且可作为免疫治疗干预介导抗癌作用或激发其他抗癌试剂的治疗活性。FDA已经批准了一些TLR激动剂用于治疗癌症患者,包括如下几种。

(1)BCG,可能为TLR2/TLR4激动剂,单药治疗非侵袭性膀胱移行细胞癌;

(2)单磷酰脂质A(MPL),一种TLR2/TLR4激活明尼苏达沙门氏菌的衍生物,用作HPV16/18疫苗Cervarix的佐剂;

(3)咪喹莫特(imiquimod),一种引发TLR7信号传导的咪唑喹啉衍生物,用于治疗浅表基底细胞癌。

10.免疫原性细胞死亡诱导因子(Immunogenic cell death inducers)

传统的化疗和放疗经常以节律剂量使用,能在刺激癌细胞以时空协调方式释放特异损伤相关分子模式(DAMP)的同时,杀死癌细胞。这些DAMP与在抗原递呈细胞(APC)表面表达的受体(包括TLR4)结合,不仅激发它们吞噬颗粒物(含TAA和癌细胞残骸),而且引发它们的成熟和活化。结果,APC获得了引发与免疫记忆发展相关的癌症特异免疫应答的能力。这种功能上非典型的细胞凋亡形式可以被称为“免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)”。重要的是,ICD诱导因子在免疫活性,而不是免疫缺陷的小鼠中发挥较好的抗癌作用。

FDA已批准的ICD诱导因子有多柔比星(doxorubicin),mitoxantrone(米诺酮),表柔比星(epirubicin)(三种用于治疗多种癌症的蒽环类药物),博来霉素(bleomycin)(一种具有抗癌特性的糖肽类抗生素),奥沙利铂(oxaliplatin)(一种用于治疗结直肠癌的铂类衍生物),环磷酰胺(cyclophosphamide)(一种针对肿瘤和自体免疫症状的烷基化试剂),特定形式的放射性疗法,光动力疗法(一种依赖于给予光敏试剂耦合光照射的干预),及硼替佐米(bortezomib)(一种治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂)。

ICD诱导因子被视为传统形式的抗癌疗法,通过细胞抑制或细胞毒机制发挥抗肿瘤作用,但是累积的证据显示这些分子治疗潜能的充分发挥依赖于主体免疫系统。因此,ICD诱导因子应该归类为主动肿瘤免疫疗法。

11. 其他

2005年,来那度胺(lenalidomide, Revlimid, 瑞复美)被FDA批准和地塞米松联用用于治疗多发性骨髓瘤,以及单药治疗具有5q细胞遗传学异常的底或中等风险的骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome, MDS)。2013年,适应症又扩展到套细胞淋巴瘤(MCL)。来那度胺是沙利度胺(thalidomide)的衍生物,仍然保有一定程度的致畸性。来那度胺被认为属于“免疫调节药物(immunomodulatory drug, IMiD)”,目前分子层面的机理仍不清楚。近期发现IMiD的治疗活性至少部分程度上依赖于它们与E3泛素连接酶小体(E3 ubiquitin ligase cereblon, CRBN)的结合能力,从而促进B细胞特异性转录因子IKAROS家族锌指1(IKZF1)和3(IKZF3)的蛋白酶体降解。虽然具有内在抗肿瘤活性,IMiD应该被视为主动免疫疗法。

迄今,还有处于试验中的免疫治疗方案通过刺激自体免疫系统对肿瘤细胞进行新型(或释放现有的)免疫应答。这些包括如下几类。

(1)耗尽循环性骨髓源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC),一种通常在肿瘤进展过程中积累的血源性的未成熟、免疫抑制的髓系细胞,如INmune Bio的MDSC抑制剂INB03已经处于临床研发;

(2)阻断CD47的单抗,一种在肿瘤细胞表面表达的主要抗吞噬受体,如Celgene(赛尔金)的CC-90002正处于临床研发,信达生物的IBI-181和恒瑞医药的SHR-1603都已获得临床批件;

(3)包含经过基因改造,在表达免疫刺激分子(如GM-CSF)后即失活或裂解的癌细胞株的疫苗,如GVAX(K562/GM-CSF)。

对于肿瘤免疫疗法的区别分类,有助于更加清晰地理解和记忆其具体作用机制,对于产品开发也有一定的参考意义。希望研究者和投资者能够根据临床需求和实际市场情况,合理选择开发的靶点和途径,而不是扎堆于某些类型或靶点,导致现在的临床资源和人才的争夺,以及未来市场的过度竞争。限于篇幅,对于一些近期的热点疗法,如CD47抑制剂,IDO抑制剂就不展开详述了。对于本文所述的肿瘤免疫疗法分类,总结如下。

Table 3.Novel category of immunotherapies

References

 [1] The future ofcancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5551685/)

[2]Immunotherapy Treatment Types (https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/treatment-types)

[3]Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A PotentEffector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer (http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/23/5008.figures-only)

[4]Bispecific T-Cell Engaging Antibodies for Cancer Therapy (http://cancerres.aacrjournals.org/content/69/12/4941)

[5]K562/GM-CSF immunotherapy reduces tumor burden in chronic myeloid leukemiapatients with residual disease on imatinib mesylate (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20048335)

[6] 最近被刷爆的肿瘤免疫治疗,再不了解就真的没法儿混科研了(https://www.sohu.com/a/229054257_170798)

[7] 《中国肿瘤免疫治疗产业图谱》发布(http://med.sina.com/article_detail_103_2_32920.html)

[8] 火石研究院 | 肿瘤免疫治疗的前世今生 (https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20180815/content-1031438.html)