新版肺癌TNM分期(第8版)

目前世界各国临床应用的国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control,UICC)第七版肺癌TNM分期标准是2009年颁布的,至今已有6年多没有修订了,在过去的6年多时间里,肺癌的诊断和治疗研究领域取得了巨大的进展和长足的进步,特别是薄层高分辨CT及正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Tomography/Computer Tomography, PET-CT)的广泛应用,筛查出大量早期肺癌病人,随着胸腔镜技术广泛应用于临床,手术治疗更加微创化,手术切除更加精准,同时伴随着分子遗传学研究进展,中晚期肺癌也步入了个体化分子靶向治疗时代。因此,旧的分期标准已暴漏出一些问题,难以满足目前的临床需求,迫切需要对其进行修订。正是在这样的大背景下,2015年,国际肺癌研究学会(International Association for the Study of  Lung Cancer, IASLC)对肺癌分期系统进行了更新,制定了第八版国际肺癌TNM分期标准,目前第八版肺癌分期修订稿已发表于《Journal of Thoracic Oncology》[1-4],基于此国际抗癌联盟(UICC)最新版肺癌TNM分期标准将计划于2017年1月正式颁布实施,它将是推动新一轮肺癌诊断和治疗发展的重要指导性文件。下面本文对新版分期修订稿的具体内容进行详细解读。

1、新版分期数据采集更加合理

新分期标准所采纳的数据资料来自16个国家的35个数据库,包含了自1999-2010年间的94708例肺癌病例[1,5],囊括了回顾性及前瞻性研究数据,其中可用于分析的有效病例77156例,非小细胞肺癌(NSCLC)70967例(92%),小细胞肺癌(SCLC)6189例(8%),与第七版不同的是NSCLC所占的比例明显增加,由原来的84%提高到92%,而SCLC由16%降到8%,这也符合当今肺癌流行病学趋势。病例来源分布方面,第七版分期中纳入研究的81495例病例[6],欧洲58%,北美21%,亚洲11.5%,澳洲9.3%,而第八版分期纳入病例中欧洲49%,亚洲44%,北美5%,澳洲1.7%,南美0.3%,虽然欧洲仍是数据采集的主要来源,但较前明显下降,与此同时亚洲病例数明显增加,其中中国、日本、韩国等亚洲国家贡献了大量病例,由于近十年来亚洲肺癌发病率呈逐年上升趋势,因此新分期的制定考虑到了亚洲肺癌患者的人群特征,同时首次增加了南美洲病例也使病例分布更加均匀合理。新分期能够更好的反应近十年来全球肺癌诊断和治疗情况,具有更高的权威性及实用性,对肺癌的临床治疗及预后判断具有更高的指导价值。

2、新版TNM分期主要变更内容

2.1 T分期

(1)将T1分为T1a(≤1cm),T1b(> 1至≤2cm),T1c(> 2至≤3cm);(2)T2分为T2a(> 3≤4cm)和T2b(> 4至≤5cm);(3)重新分类大于5cm且小于或等于7cm的肿瘤分为T3;(4)重新分类超过7cm或更大的肿瘤为T4;(5)支气管受累距隆突小于2cm,但不侵犯隆突,和伴有肺不张/肺炎则归为T2;(6)侵犯膈肌分为T4;(7)删除纵隔胸膜浸润这一T分期术语。

2.2 N分期

继续使用原 N分期方法。但提出了转移淋巴结的位置:nN(单站与多站),存在和不存在跳跃式淋巴结转移,pN1a,pN1b,pN2a1,pN2a2和pN2b可能对预后的评价更为精确。

2.3  M分期

将M1分为Mla,M1b和M1c:(1)Mla局限于胸腔内,包括胸膜播散 (恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节)以及对侧肺叶出现癌结节归为Mla;(2)远处器官单发转移灶为M1b;(3)多个或单个器官多处转移为M1c。

2.4 TNM分期

(1)IA起分为IA1,IA2和IA3;(2)T1a,bN1由IIA期改为IIB期;(3)T3N1由IIB期改为IIIA期;(4)T3N2 由IIIA期改为IIIB期;(5)T3-4N3 更新为IIIC期;(6)M1a和M1b 更新为IVa, M1c更新为IVb。

表一:IASLC第八版TNM分期修订稿

T分期:

TX:未发现原发肿瘤,或者通过痰细胞学或支气管灌洗发现癌细胞,但影像学及支气管镜无法发现。

T0:无原发肿瘤的证据。

Tis:原位癌。

T1:肿瘤最大径≤3cm,周围包绕肺组织及脏层胸膜,支气管镜见肿瘤侵及叶支气管,未侵及主支气管。

T1a:肿瘤最大径≤1cm,

T1b:肿瘤最大径>1cm,≤2cm;

T1c:肿瘤最大径>2cm,≤3cm;

T2:肿瘤最大径>3cm,≤5cm;侵犯主支气管(不常见的表浅扩散型肿瘤,不论体积大小,侵犯限于支气管壁时,虽可能侵犯主支气管,仍为T1),但未侵及隆突;侵及脏层胸膜;有阻塞性肺炎或者部分或全肺肺不张。符合以上任何一个条件即归为T2。

T2a:肿瘤最大径>3cm,≤4cm,

T2b:肿瘤最大径>4cm,≤5cm。

T3:肿瘤最大径>5cm,≤7cm。直接侵犯以下任何一个器官,包括:胸壁(包含肺上沟瘤)、膈神经、心包;同一肺叶出现孤立性癌结节。符合以上任何一个条件即归为T3。

T4:肿瘤最大径>7cm;无论大小,侵及以下任何一个器官,包括:纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气管、食管、椎体、膈肌;同侧不同肺叶内孤立癌结节。

N分期

N X:区域淋巴结无法评估。

N0:无区域淋巴结转移 。

N1:同侧支气管周围及(或)同侧肺门淋巴结以及肺内淋巴结有转移,包括直接侵犯而累及的。

N2:同侧纵隔内及(或)隆突下淋巴结转移。

N3:对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌及锁骨上淋巴结转移。

M 分期

MX:远处转移不能被判定。

M0:没有远处转移。

M1:远处转移。

M1a:局限于胸腔内,包括胸膜播散(恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节)以及对侧肺叶出现癌结节(许多肺癌胸腔积液是由肿瘤引起的,少数患者胸液多次细胞学检查阴性,既不是血性也不是渗液,如果各种因素和临床判断认为渗液和肿瘤无关,那么不应该把胸腔积液纳入分期因素)。

Mlb:远处器官单发转移灶为M1b。

Mlc:多个或单个器官多处转移为M1c。

3、新版TNM分期调整部分详细解读

3.1  T分期解读及修改依据

  3.1.1更加强调肿瘤大小对预后的影响  Rami-Porta学者研究发现肿瘤大小是影响肺癌患者预后的重要因素[2]。根据NSCLC患者原发肿瘤大小不同,将其分为≤1cm,1~2cm,2~3cm,3~4cm,4~5cm,5~6cm,6~7cm这7个组别观察其术后预后差别,研究发现对于≤5cm的前五组,每增加1cm,各组的5年生存率存在明显差异(P<0.001),而最后两组生存差异不大,因此将其合并为T3(肿瘤最大径>5cm,≤7cm)。由于肿瘤最大径≤3cm及>3cm生存差异很大(P<0.001),因此将3cm仍作为T1、T2的分界点,前三组T1又依次分为T1a、T1b、T1c,中间两组T2分又为T2a及T2b,每个分期间隔为1cm。同时研究发现肿瘤最大径>7cm患者预后与七版分期的T4患者生存率类似,因此新版将>7cm归为T4。

3.1.2 主支气管受累距隆突的距离不再作为T分期的依据 第七版分期中将肿瘤累及主支气管距离隆突≥2cm归为T2,累及主支气管且距离隆突<2cm但未累及隆突者为T3。而研究却发现,在所有的研究人群中,累及主支气管且距离隆突≥2cm与其他因素T2预后一致,生存差异并无统计学意义,而累及主支气管且距离隆突<2cm但未累及隆突者,预后明显好于其他因素T3,因此新版分期对于主支气管受累,只要未侵犯隆突,无论距离隆突多远均归为T2。

3.1.3 肺不张/阻塞性肺炎的范围不再作为T分期依据  第七版TNM分期将肿瘤导致的部分肺不张或阻塞性肺炎归为T2,若导致全肺不张则归为T3。而在所有研究人群中发现:合并部分肺不张或阻塞性肺炎患者预后与其他因素T2预后一致,但合并全肺不张或阻塞性肺炎患者预后明显好于其他因素T3,因此新版分期无论肺不张或阻塞性肺炎范围大小、累及全肺与否均归为T2。

3.1.4 侵犯膈肌及纵隔胸膜的T分期调整  第七版TNM分期将肿瘤直接侵犯膈肌及纵隔胸膜均归为T3。最新研究发现膈肌浸润患者要比其他pT3患者预后更差,类似于pT4患者,因此新版TNM分期将侵犯膈肌归为T4。对于纵隔胸膜浸润,研究者认为需要进行手术切除或胸腔镜活检后才能进一步确认,和壁层胸膜不同,纵隔胸膜受累没有明显征象,当发现纵隔胸膜受累时往往肿瘤已越过胸膜侵犯到胸膜内组织或脏器,而且病理界定有一定困难,在病理分期中,极少见仅单独纵隔胸膜受侵而没有浸润到纵隔内组织的情况,因此将纵隔胸膜浸润纳入临床分期并不可靠,故而在新版分期中删除了纵隔胸膜受累的T分期因素。

3.2  关于N分期---增加了病理亚分期 

    由于以往不同N分期之间生存率差异已经能够很好地反映肺癌患者分期与预后的关系,因此新版分期建议继续沿用原来第七版N分期。但研究却发现对于同一级别的N分期中,临床分期与病理分期生存率差异较大[3],而病理分期往往更能够反映真实的分期情况,研究发现淋巴结转移站数及是否存在跳跃性转移对预后会产生重要影响,伴有多站转移及存在跳跃性转移患者预后明显变差,因此推荐将原来的N1细分为N1a(单站转移)和N1b(多站转移);N2分为N2a1(无N1转移,直接跳跃到N2的淋巴结)、N2a2(有N1淋巴结转移,同时发生单站N2淋巴结转移)和N2b(多站N2淋巴结转移)。

3.3 M分期调整---将寡转移引入肺癌分期

    新版们M分期对第七版的M1b进行了较大调整,使之更加细化,与第七版分期最大区别在于引入了远处寡转移病例,其研究结果主要来自西德癌症医学中心Eberhardt等的研究[4]。他们对225例单一远处器官出现的单一转移病灶、229例单一远处器官出现的多发转移病灶以及247例远处多个器官出现的多发转移三组患者进行预后分析,发现远处单个器官的单发转移组中位生存时间为11.4月,明显好于其余两组的6.3月,显示转移灶数目与患者预后密切相关,而且转移灶数目比转移器官数更有预后价值。因此新版分期将转移器官及转移灶数目纳入分期系统,七版的M1b重新调整为M1b(单个远处器官的单发转移,即寡转移)和M1c(单个器官多发转移或多个器官多发转移)。对于M1a,由于研究发现胸腔内单发转移与多发转移预后无统计学差异,因此仍然沿用原来的M1a分期。新的TNM分期中M1b的预后与M1a类似,明显由于M1c。

3.4 TNM分期更加细化

    新版TNM分期将原来的IA期进一步细分为IA1、IA2及IA3期,T1a,bN1由IIA期改为IIB期;T3N1由IIB期改为IIIA期;T3N2 由IIIA期改为IIIB期;T3-4N3 更新为IIIC期;M1a和M1b 更新为IVa, M1c更新为IVb,相对更复杂更细致的临床分期使判断预后更加准确,对选择合理的个体化治疗更有针对性。

    总之,修订后的TNM分期能够更好的显示患者的预后,在当前精准医学理念的大背景下,新分期标准使肺癌的诊断、治疗以及预后判断更加精准。

4、新版TNM分期的局限性

    虽然第八版TNM分期较第七版更加全面,能够更好的反应患者的预后,但仍然存在一些问题。

4.1 新版分期数据采集的局限性  新版分期虽然增加了亚洲人群比例,但主要为日本病例,中国作为肺癌大国,病例数较少,而且主要为上海和广东病例,不具备代表性。另外虽然首次将南美病例纳入研究,但仍然缺乏非洲、俄罗斯及印度患者的数据。同时由于欧亚人种的个体差异性较大,对治疗的反应及耐受性存在一定差异,其生存率也受到一定影响,例如研究发现对于pN0分期的患者,5年生存率就存在明显的地域性差异,亚洲患者预后最好,5年生存率高达79%,而欧洲患者预后最差,仅为54%,之间相差了25个百分点,然而新的分期并没有考虑到人群特征及地域性差异,也没有进行人群特征校正分析,更没有在本次N分期中体现,虽然这种差异随着pN分期的增加而最终消失,但是对于不同地域患者生存率及预后判断可能存在一定偏差。

4.2 肺癌驱动基因状态及肺癌分子分型并未在新分期中体现  近年来肺癌分子遗传学研究取得了显著进展,基于遗传特征的分子分型的广泛应用于临床,使中晚期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代,大大改善了部分中晚期肺癌患者的预后,提高了患者远期生存率。然而体现靶向治疗敏感性的肺癌驱动基因(EGFR、ALK及ROS1等)状态,PD-1表达水平等分子生物学标志均未在第八版分期中有所体现。

    除此之外,由于地域发展不平衡及样本量的限制,部分病例在统计肿瘤大小、淋巴结转移状况、转移灶器官及个数以及治疗方案的选择方面都存在一定偏差,加上放化疗病例数偏少,由此也导致数据统计上的偏差。另外虽然PET-CT已在大多数国家及地区应用于临床,但由于价格昂贵并没有作为常规检查项目,因此其研究结果也并未纳入新版分期。尽管如此, 新版分期相比UICC第七版分期还是有了明显的改善和提高,更能适应目前的临床需求。

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