人体生物节律与周期与人类健康的研究探索

        “日出而作,日落而息”,地球上大部分生物从几十万年前开始就遵从着大自然的规律繁衍生息。对于这种自然的状态,人们并没有过多的留意。直到现代医学逐步发达,人们才知道,这种顺应自然的规律叫作“生物钟”。随之而来的,也是科学家们对生物钟的各种研究。

       最近,美国哈佛大学的一项研究显示,人体的生物钟和道德选择之间也存在联系。也就是说,习惯早起或早上精神比较好的人,他们在早上的行为也比较合乎道德。而习惯晚睡或晚上精神更好的人,他们在晚上诚实度也可能更高。有趣的是,有些人认为习惯夜生活的人更可能行为不检点,但这个研究发现,不论是“夜猫族”或习惯早起的人,在一天中不同的时间里,也都会出现不道德或不诚实的行为。


       近几年,很多科学研究都发现,人类方方面面的行为都与生物钟有关。比如,有一种遗传性疾病叫家族性睡眠相位提前综合征,患者生物钟相位与正常人相比显着提前,他们每天晚上7点左右就要入睡,而每天清晨3点左右就会醒来。这种病人显然无法与多数人的作息规律衔接。因此,生物钟一旦被打破,对于人体的影响也是多方面的。


        如果生物钟被短期打破,可以通过调节扭转,但是如果长时间被打破,那么就会导致代谢疾病甚至肿瘤;流行病学研究发现,夜班较多或夜间工作时间较长的女性,乳腺癌发病率有轻度升高。从癌症预后来看,生物节律紊乱者的预后明显不如节律正常者。对此,一种解释认为,夜间过度暴露于灯光之下会导致褪黑素分泌减少,比如:褪黑素参与调控睡眠、免疫、衰老等多方面生理活动,其分泌具日节律,夜间达到最高浓度水平等等,从而增加了癌症易感性。但褪黑素的减少究竟是如何增加癌症易感性的,科学家们尚未找到肯定的答案。


一、生物钟与代谢性疾病的关系

【1】Diabetes:利用人体生物钟帮助治疗肥胖

曼彻斯特大学科学家已经发现:人体生物钟在身体脂肪中起着重要作用。他们的发现有助于开发出治疗肥胖症与超重致命疾病的新途径。以David Ray教授为首的研究团队,不仅分析了生物钟在小鼠脂肪组织中的作用,同时也对接受减肥手术病人来源的样本进行了相关研究。采集病人手术前后的脂肪和血液样本,研究人员能够比较它们的生物化学信息。

【2】Scientific Reports:研究揭示酒精性肝病和生物钟之间的联系

印第安纳大学医学院的研究人员揭示了生物钟在酒精性肝脂肪变性或脂肪肝病发展的作用。脂肪肝是脂肪在肝脏细胞的异常积累,并与脂肪代谢的扰动密切相关联。酒精性肝脂肪变性是由过量饮酒产生的,与肝炎或肝脏炎症有关。

生物钟调节生物化学、生理学和行为的24小时节律,是维持正常健康状态的关键。生物钟的紊乱已与精神健康障碍,代谢性疾病,包括肥胖和糖尿病,癌症发展相关。肝脏扮演许多角色,包括调节代谢,控制能源分子的储存和释放,解毒等。

【3】J Neurosci:首次发现胃部神经可扮演生物钟的角色来限制个体食物的摄入量

来自阿德莱德大学的研究人员通过研究首次发现了胃部的神经可以扮演生物钟的角色,从而在一天的特定时间限制食物的摄取量,这项研究同时也揭示了当我们吃饱或者需要继续摄入食物的时候,肠道信号发送到大脑的分子机制。

文章中,研究者StephenKentish调查了胃部神经如何对弹性产生反应,当胃部摄入食物时胃部就会发生弹性抽缩。研究者表示,胃部的神经主要负责让大脑知道我们摄取食物的量以及何时该停止进食。

研究者的研究结果显示,胃肠道中的神经至少在某一天的特殊时间段是处于敏感状态的,这就意味着在神经处于高活性的时候我们可以摄取很多食物直至感觉到吃饱了。然而日夜循环的改变和睡觉相关,这就使得胃部的神经变得对弹性非常敏感,当吃饱的信号传输到大脑中时机体就会迅速限制食物的摄取。

【4】The FASEB J:体内生物钟或可成为引发糖尿病、肥胖的定时炸弹

来自荷兰莱顿大学医学中心的研究者通过对小鼠进行研究揭示了,适当的睡眠模式对于维持机体健康的代谢功能非常重要,甚至是昼夜节律的轻度影响都有可能导致严重的健康问题,这就包括引发糖尿病和肥胖。

研究者ClaudiaCoomans表示,我们必须承认我们一天24小时健康生活节律的重要性,而且我们都必须依照天然的模式来进行生活。

这项研究中,研究者使得小鼠处于持续的光照之中,光照就可以破坏小鼠内在的生物钟功能,不断的光照会使得小鼠内部的生物钟不断降解,最终达到一定水平,这种生物钟的降解老年化的小鼠中也是常常发生的。最终小鼠会在能量代谢、胰岛素敏感性上出现24小时节律的缺失,这就意味着生物钟功能的轻度损伤就会引发小鼠严重的代谢障碍。

【5】Genes Dev:研究人员发现控制生物钟和脂肪代谢的分子

24小时的内部生物钟控制人类行为和生理包括睡眠、血压和代谢等诸多方面。昼夜节律混乱会导致许多疾病包括代谢性疾病和癌症的发病率增加。身体的每个细胞都有其自身内部的时间机制,这一时间机制是由蛋白质保持在一个检查控制。

这些蛋白质中之一为Rev-erbalpha,Rev-erb alpha被认为是一个从属角色,因为生物钟在其不存在的情况下也能运行正常。发表在本月初Genes and Development杂志上,美国宾夕法尼亚大学医学博士Mitchell Lazar发现Rev-erb beta是Rev-erb alpha的后备蛋白质。当两者都不能正常工作时,生物钟就失去了它的功能。

两个Rev-erbs相互作用以控制脂肪代谢,当他们不存在的情况下,肝脏会被脂肪填充。这些结果证实Rev-erbs是生物钟功能和代谢的主要调控因子。

【6】J Neurosci:生物钟关键蛋白p75NTR调节新陈代谢

机体里面都是自己内部的“计时装置”,但这个所谓的“生物钟”的内部工作是复杂的,科学家一直在探究它背后的分子过程。现在,Gladstone研究所研究人员发现了一个重要的蛋白,接受人体生理时钟的直接指示。此外,他们还揭示了这种蛋白质是如何调节基本昼夜流程,破坏其正常功能如何可以影响生理时钟系统。

在最新的Journal ofNeuroscience杂志上,团队利用动物模型揭示了p75神经营养因子受体(p75NTR)的产生如何蛋白质随着人体的自然昼夜节律时钟振荡,以及这些节律振荡如何问题帮助生物钟调节重要代谢功能。这一发现展现了p75NTR是如何有助于生物钟保持身体的整体代谢健康。

在这个星球上,从细菌到人类,几乎每一个生物体都有一个生物钟。她独立运行,但受到外部环境影响如光照,温度和食物供应的节奏。有趣的是,最近的研究发现了一个生物钟和代谢之间的联系。加州大学旧金山分校(UCSF)神经学教授博士Akassoglou表示:重要的代谢功能都受到昼夜时钟严重影响,这就是为什么诸如长期夜班工作,会导致代谢和自身免疫性疾病如肥胖,2型糖尿病等。在这项研究中,针对p75NTR作为一个重要的分子,将生物钟和代谢健康之间“链接”起来。

二、生物钟与机体免疫系统的关联

【7】Nat Med:免疫系统也有生物钟

来自英国曼彻斯特大学科学家们完成的最新一项研究揭示了肺部炎症和糖皮质激素的作用也有生物节律,这也揭示了为什么治疗哮喘和肺炎的药物会变得无效。研究表明广泛用于治疗肺部疾病的药物自身也有生物节律性。

该研究由英国曼彻斯特大学DavidRay和AndrewLoudon教授领导完成,发现肺呼吸道衬里细胞有自己的生物钟。而研究小组发现,当这些细胞生理时钟工作处于亏损状态会导致更严重的肺部炎症。Loudon教授说:我们发现CXCL5在肺部炎症中起到重要作用,CXCL5是调控免疫细胞如何进入组织中的关键调节分子。CXCL5的缺失完全阻止了肺部炎症的生物节律性,因此这就开辟了治疗肺部疾病的新途径。

三、生物钟和衰老的未解之谜

【8】Cell Stem Cell:皮肤干细胞的生物钟保护其免受紫外线伤害

人类皮肤需要应对来自太阳和其他环境因素的紫外线辐射。近期发表在Cell Stem Cell杂志上的文章称,人类的皮肤干细胞的特殊机制能够应对周期性的紫外线威胁。报道称皮肤干细胞在白天能够激活UV保护相关的基因,通过该方法皮肤免受辐射引起的DNA损伤。该发现为防止人类提早衰老和癌症治疗铺平了道路。

该文章的通讯作者SalvadorAznar Benitah博士称,我们的研究表明皮肤干细胞自身有生物钟,能够使其精确的知道"白天",帮助皮肤更好的应对UV辐射。这一点很重要,因为看起来组织需要知道精确时间才能保持健康状态。

我们体内多种细胞都依赖于节律周期,皮肤细胞就是其中之一。Benitah博士之前的研究发现缺少正常周期的皮肤干细胞会过早衰老,表明细胞的节律形式能够保护细胞免受损伤。但是至今为止节律如何影响皮肤干细胞的功能还是未知的。

【9】Neuron:加发现生物钟功能紊乱内部机制

乘坐跨时区过夜航班或是经常倒夜班,常常会让人彻夜难眠。据最新一期《神经元》杂志报道,加拿大麦吉尔大学研究人员日前发现,该现象与蛋白合成这一基本生物学过程密切相关。这一发现将有助于治疗因跨时区旅行和倒夜班造成的睡眠障碍,以及抑郁症和帕金森氏症等慢性疾病。

地球自转产生白天和黑夜,给众生赋予了昼夜节律。在哺乳动物大脑中,“生物钟”驱动着睡眠、清醒、摄食及新陈代谢的生活节奏以及许多其他必要过程。大脑时钟的内部运作非常复杂,科学家们一直在探寻其背后的分子过程。

麦吉尔大学古德曼癌症研究中心生物化学教授内厄姆·索南伯格对蛋白合成如何在生物时钟内受控进行了研究。研究最终在生物时钟内发现了一个阻遏蛋白,去除该蛋白后,大脑生物钟功能将会得到令人惊奇的改善。

【10】Cell Metabolism:衰老生物钟的新希望

衰老相关疾病,包括神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等,已成为人类死亡的主要原因。尽管病理表现各异,但细胞内线粒体功能异常是其中不容忽视的一个重要因素。

线粒体是真核细胞内高度特化的细胞器,是能量代谢和信号传导的重要中枢。作为细胞内的发电厂,线粒体是细胞有氧代谢产生能量的主要场所。同时,线粒体在细胞内的Ca2+稳态、信号转导以及细胞凋亡方面发挥着重要作用。此外,线粒体也参与氨基酸、核酸、脂类等重要生物分子的合成。

正是因为线粒体在细胞能量供应及维持细胞正常代谢等方面发挥举足轻重的作用,调控和改善线粒体功能以及修复损伤的线粒体对于衰老疾病的预防和治疗起着重要的作用

线粒体被称为衰老的生物钟,在衰老过程中其核心作用已被生物医学界广泛认同。基于人类和动物模型的实验结果表明,在衰老过程中,脑、心脏、肌肉等关键组织的线粒体的呼吸产能功能逐渐下降,并表现出线粒体DNA突变的累积。

【11】Nat Rev Microbiol:最佳密码子打破生物钟节奏

生物钟通过协调发生在24个小时周期内的具有昼夜循环的基因表达从而在生理学过程中控制每日的振荡。两项研究如今显示,在真菌粗糙脉孢菌和蓝藻聚球藻中,基因编码的生理节奏机制的核心组件表现出了一种不是最佳的密码子偏倚,并且这是对于保持一种适当的生理节奏的适应。

被丰富的tRNA(所谓最优密码子)解码的密码子在高度表达的基因中被过度表达,这被预测可以确保mRNA的快速和准确的转化,以实现高水平的蛋白质生。研究小组开始在生物钟基因中评估密码子的使用偏倚,进而发现粗糙脉孢菌frq和聚球藻kaiB及kaiC(这对于各自生物体中的生物钟功能而言是必不可少的)展示出了非最佳的密码子使用。

四、生物钟与神经系统疾病的关系

【12】PNAS:科学家发现抑郁症与生物钟紊乱有关

伴随着抑郁症出现的睡眠紊乱或者其他生理节奏混乱,有可能对大脑产生影响。关于大脑基因活性的研究表明,抑郁症患者的日常生物钟可能是紊乱的。

“这是一项非常重要的研究,相当令人吃惊。”特拉维夫大学研究生物周期节律的生理学家Noga Kronfeld-Schor说,“我们已经有一些间接证据,但这确实说明了生物钟紊乱和抑郁症有联系。”

对于哺乳动物,诸如睡觉、激素代谢以及饮食方式这些日常节律,都遵循着大脑中的主时钟,而主时钟的节奏由部分基因以及昼夜交替来维持。主时钟也可以和大脑或身体其他部位的时钟不同步。密歇根大学的统计遗传学家李军(音译)说,这种不同步,会产生例如时差感这样的身体不适。

五、生物钟的精细调节机制

【13】Cell Reports:食物也能调节生物钟?

近日,研究人员在CellReports杂志上的一项报告为如何通过饮食控制来调节生物钟,帮助患者的各种疾病提供了新的见解,研究表明胰岛素也可能参与了生物钟的“重新设定”。

内部生物钟或“昼夜节律”调控身体众多生物学过程,生物钟使能基因在一天中合适的时间最大化表达,从而允许生物体适应地球的自转。

生理和环境之间的节奏慢性不同步,不仅降低生理性能,而且还给不同的疾病如糖尿病,心血管疾病,睡眠障碍和癌症带来显著高风险。

日本科学家MakotoAkashi博士说:生物钟的变化涉及两个主要途径,第一,生物钟响应光,这一点已经得到非常好的理解。第二,生物钟响应食物的变化,但对于此是不甚了解的。通过细胞和小鼠实验,Akashi博士和他的同事们发现,胰岛素可能涉及生物钟的重新设定(变化)。

【14】科学家发现重置生物钟机理

英国科学家日前发现了控制人体生物钟对环境变化作出相对反应的新机制。科学家指出,这一发现有望为减轻长期倒班和时差综合征对人体带来的损害提供解决办法。研究人员在最近出版的《当代生物学》杂志上发表了这一研究成果。

该研究结果显示,酪蛋白激酶1ε(CK1ε)决定了人体生物钟根据环境因素——例如光和温度——进行调节和重设的难易程度。

地球上每个物种的体内几乎都存在内部生物计时器(生物钟)。研究人员在哺乳动物,包括人类的细胞和身体组织内都发现了生物钟。生物钟协调着生物的日常生理节奏,包括睡眠、清醒状态以及新陈代谢。

【15】德研究发现人体生物钟的齿轮

人体生物钟让我们白天精力充沛、晚上困意十足。德国一项最新研究发现,锌离子可在人体生物钟里扮演关键的“齿轮”角色,调节人们的生活节奏。

柏林沙里泰医学院26日说,该机构与美因茨大学联合研究发现,人体的生物钟若想运转规律,两种已知的PER蛋白和CRY蛋白间的相互作用至关重要,而在这两种蛋白的结合部位,锌离子则起到了关键性的稳定作用。当受到饮食不当等外界因素干扰时,锌离子发挥着抵抗负面因素干扰的作用,以维护生物钟的正常运转。

研究人员阿希姆·克拉默说,这一发现有助人们更好地了解环境如何影响生物钟,以及人体生理机能如何适应环境的节奏。对生物钟运转方式的基本认识具有重要意义,正确调节生物钟可以改善人们的生活质量。

【16】英找到妨碍生物钟调整的机制

对于国际旅行来说,长时飞行后倒时差是一个令人头痛的事,许多人会因时差的影响而很长时间无法适应新的生活节律。最近,英国牛津大学一项新研究确认了一个限制生物钟适应光暗转换模式变化能力的新机制,未来据此而开发的新药或许会帮助人们快速调整时差,进而免受时差综合征的困扰。

地球上几乎所有的生命都遵循着一个以24小时为周期的生物钟规律,根据日夜转换调整身体的各种机能和饮食规律。当我们旅行到一个不同的时区,我们的生物钟最终都要适应当地的时间,然而这几个小时的时间偏移,却会使一些人产生时差综合征,长时间内处于一种疲劳、迷乱和睡眠不好的状态。

【17】BBRC:生物钟的校正者——硫辛酸

来自俄勒冈州立大学的研究人员通过研究发现,一种微量营养素-硫辛酸可以恢复并且同步个体的昼夜节律,昼夜节律也就是大多数有机体的生物钟。

硫辛酸可以帮助恢复老化动物机体的昼夜节律,或许就表明其在维持机体生物功能(比如抗逆性、激素水平、肌肉性能、葡萄糖代谢及老化过程)所表现出的作用及重要性。近些年来研究者们一直致力于对硫辛酸进行研究,其作为一种微量营养素及抗氧化物对于有氧代谢过程非常关键,硫酸锌在肉类及菠菜和绿花椰菜等叶菜中含量较高。

研究者Hagen表示,昼夜节律即白天-黑夜循环,可以影响机体关键的生物学过程,我们对昼夜节律理解的越为深入,对于机体疾病的发病机制的理解就越为明晰;机体中几乎三分之一的基因都会被昼夜节律所影响,当昼夜节律失衡后这些基因就会引发各种人类疾病,比如癌症、心脑血管疾病、炎症等。

六、深入剖析生物钟的深远作用

【18】PLoS Genet:利用新型细胞模型来追踪机体生物钟基因的功能

近日,来自宾夕法尼亚大学等处的研究人员通过研究开发了一种新型细胞模型,其可以帮助科学家们追踪并且时时监控个体的生物钟基因功能,相关研究刊登于国际杂志PLoS Genetics上。这些细胞模型非常便宜,可以充当“录音设备”,其不仅可以在小型实验室使用,也可以在大型制药企业中使用,用于筛选候选药物分子来帮助恢复机体的生物钟功能。

研究小组从肝脏细胞和脂肪细胞开始进行研究,因为这两种细胞控制着机体的能量代谢过程以及储存系统,研究者通过研究发现,改变这些细胞的时钟基因功能和缺失时钟基因的小鼠的表现非常类似。

研究者JohnHogenesch表示,此前的细胞模型很好,但是这些老的细胞模型需要较高档次的成像设备,因此其只适用于早期阶段的研究,本文中我们开发的新型模型可以更好地帮助我们理解时钟基因的功能及其遗传特性,从而以其为工具来改善其功能。


【19】PLoS One:科学家成功将人体生物钟基因突变体转入到猪体内

由深圳华大基因研究院、丹麦奥尔胡斯大学、深圳华大方舟生物技术有限公司等单位组成的科研团队,采用手工克隆技术,首次将人体生物钟基因突变体转入到猪体内,从而成功获得生物节律转基因模型猪。相关研究成果已在《公共科学图书馆·综合》上发表。

     生物钟存在于所有生物中,从绿藻到动植物再到复杂的人类,都呈现以近24小时为周期的生物节律现象。生物钟能够使生物体本身的节律与环境的节律同步化,因此生物钟可以调控生物体日常行为的节律,以及影响机体健康。

     纵览这些与生物钟相关的研究报道,我们不难发现,近年来随着研究人员对机体生物钟研究的深入,研究者们发现生物钟和机体代谢性疾病、免疫系统疾病、癌症、衰老等一系列疾病都存在一定的关系,相信在未来的研究中研究人员会加大对生物钟的研究力度,或许在未来某一天科学家们会开发出调节生物钟治疗人类一系列疾病的新型靶向疗法

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