抗癌药物研发各阶段要花多少钱?——药物研发早期必读(二)

上文,开启正文部分。

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第一部分 新药研发

各决策点所需费用和时间

图表左侧是决策点名称和所需花费,右侧蓝色柱形是完成相应任务所需的时间,其内的数字是累积的费用。本文下各个决策点也有相应的图表,涵盖各个决策点下各个阶段涉及的时间和花销,如需要,请至原文链接(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92005/)查看,为行文方便,下面将不再引用其他表格。

对于本示例,申报材料的递交表现为以通用技术文件(CTD)格式为标准的IND申报准备。CTD格式的申报材料在全世界多个国家都是通用的(欧洲、加拿大、美国),电子版提交,其多国通用的格式极大便利了药物申报材料的准备过程。研发早期(IND阶段)即开始准备CTD,后续如果需要可以更新,直到提出药物上市许可申请。

决策点1 靶标鉴定/Target Identification

首先要确定理论上与疾病相关的靶标(target)的功能及其在疾病发生过程中的作用。通常靶标的选择有两种途径:

已有文章/数据证明的关于该疾病的靶标通路/靶标
新发现的能够调控疾病通路/目的靶标的生物分子

随着各种靶标的不断涌现,药物研发起始阶段所需要的资源可能千差万别。一般而言,阐述新生物机制费时费力。无论是新的还是旧的靶标,大部分项目开始的时候,手上都有些现成的数据。我们预估了已有数据确认的靶标可能需要的额外投资。不过,如图所示,如果第二个决策点在第一次决策点进行一半即开始启动,项目“No Go”累积的损失将会达到$468,500(估计)。

决策点2 靶标确认/Target Validation

确认的内容包括:靶标分子直接参与疾病过程和对靶标分子的调控极有可能产生治疗效果。推进靶标确认可进行如下7个标准的评估:

调控该靶标的已知分子
隶属于已经验证成功的靶标的某一类(如离子通道、GPCR、核受体、转录因子、细胞周期、酶等等)
在基因水平证实靶标的功能(如基因敲除、siRNA、shRNA,SNP,已知的突变体,等等)
已有动物模型
可显示靶标生物学活性的低通量的验证试验
专利
该疾病/靶标的市场潜力

大部分项目同时开展的前提下,完成支持这个决策点的所有项目大概需要12个月的时间。为节省总时间,我们建议在第一个决策点“Go”决定之前,提前半年开始这部分的工作。看图表你会发现,大部分的任务都是在上一个决策点还没完成即开展的,这意味着如果项目“No Go”最终损失的费用会很大。

决策点3 actives鉴定/Identification of actives

这部分内容包括两个部分,一是建立能够验证target在疾病生物学/生理情况下活性的筛选系统;另一个是建立描述化合物结构与靶点调控关系的模型。actives指的是在这个模型库里面,经过上述初筛系统验证有活性的小分子。

满足如下5个(或者6个——如果在这个阶段发生了专利披露)标准方可进入下一个阶段:

筛选试剂的易得性
初筛系统的建立和验证
用来筛选的化合物库
建立评价标准
完成HTS
(化合物组成发明专利披露)

同样的,如果上述5点任务同步进行的话,完成本阶段的项目大概需要12个月的时间。

(查看原链接可以看到本部分各个子任务的耗时情况,以及本阶段所需费用和累积费用等。以下各决策点与此相同,不再赘述。——笔者注)

决策点4 Hits确认/Confirmation of Hits

Hits指的是经过分子水平和/或细胞水平的筛选实验,二次验证仍有活性的小分子。此外,研究团队还要确认每个候选化合物所属的分子类别(Molecular Class)。

本决策点包含如下6个(或者7个——如果在这个阶段发生了专利披露)标准:

复测确认实验结果,做量效关系图(Concentration Response Curve,CRC)
确认化合物的专一性、选择性和作用机制
性质和纯度鉴定
如果合适的话,进行细胞学实验验证
该分类化合物的成药性(反应性、稳定性、溶解性、合成易得性)
化合物专利申请(IP)
(化合物组成发明专利披露)

如果不做细胞实验,总用时大概需要12个月,细胞实验大概要额外花去6个月的时间。同样的,建议按照表格所示,在上一个决策点进行至一半的时候,即开始进行CRC实验以及机制研究实验。

决策点5 Chemical Lead 鉴定/Identification of Chemical Lead

Chemical Lead指的是经过上一阶段研究发现成药性良好且对靶标有较好的专一性和选择性的化合物。这一阶段的任务包括建立构效关系评价体系、化合物合成的难易程度确认以及化合物能否调控靶标/体内药效的初步确认(注:本阶段的项目等价于phase I SBIR——Small Business Innovation Research)。

Chemical Lead应该具备/已完成如下实验/评估:

明确的构效关系
好的成药性(低毒性、无hERG抑制、Ames实验证明无遗传毒性)
可合成
机制研究表明选择性作用于靶标
体外实验评估过抗药性、药物代谢
同类化合物体内药效的证据
基于已有实验或计算机模拟得出的同类化合物的药代/毒性研究

化合物成药性评估对于减少药物研发过程中的失败至关重要。这种评估对于候选化合物进一步被开发为药物也有着重要意义。对于要考虑成药性的化合物来说,它首先要对特定靶标有结合活性,同样的,其药代动力学性质——吸收、转运、代谢以及排泄(ADME)——也很重要。还有一些实验,如Ames实验和细胞毒实验,用来研究化合物的毒性。如果化合物是开发用来治疗存活期只有几年的病人的话,细胞毒性等药物毒性的指标就不一定制约化合物的成药性,而PK等药代指标可能与药物研发进程相关性更大。

支撑本决策点进阶的指标可以在大约12-18个月完成(大部分实验同时进行)。我们推荐在上一个决策点还没有完成前的半年内即开展SAR和成药性评估实验。可合成性和PK实验可以在上一个决策点完成时开展。支撑本决策点的花销为3.53万美元,本决策点结束时的累积花销为210万美元(包括在本决策点结束前即开展的部分决策点6的实验开销)

决策点6 Optimized Chemical Lead的选择/Selection of Optimized Chemical Lead

Optimized Chemical Lead指的是即将进入IND申报的化合物,IND阶段会启动临床实验前的GLP以及GMP实验。支持GLP和GMP的实验我们将在下一节中讲述。这一节我们主要讲述化合物鉴定的决策过程(注:本阶段的项目等价于phase I SBIR——Small Business Innovation Research)。

Optimized Chemical Lead选择标准如下:

体内PK和毒性可接受
剂型可接受
临床前体内药效验证
药物耐受剂量的预实验(Dose
range finding,DRF)
候选化合物合成工艺扩大的可行性评估
监管和市场评估

预计12-15个月可以完成,同样的,建议上一结点完成之前即开展实验。本阶段的重点在于临床前体内药效验证。有希望的先导化合物往往在临床前阶段即表现出明确的药效动力学终点指标(endpoint),这个终点指标在决策点11(临床PoC)会成为一个很有力的检测指标。本阶段需花费30.25万美元,本决策点结束时的累积花销为240万美元(包括在本决策点结束前即开展的部分决策点7的实验开销)。

决策点7 Development Candidate的选择/Selection of Development Candidate

Development Candidate指准备进入临床I期评估的化合物。申请人体实验必须要通过监管部门对IND申请的审核,此前,项目团队必须要评估成功完成IND申报的可能性。本决策点之前,很多项目都会有多至7-10可选化合物,通常,一个化合物会被选出作为候选化合物,另外一个化合物作为备选。这里,我们建议最终的Development Candidate为如下六点标准中表现最好的一个。多数情况下,和监管部门的IND前期会议也会列入考察标准之内。研发团队要对任何一个不能满足如下标准的化合物say No。Development Candidate需要满足的最低标准是:

可接受的药代动力学指标(使用已验证的生物分析方法确认)
体内实验证实的效用/活性
可接受的安全性(大鼠/犬的毒性实验)
GMP合成可行性
可接受的药物交叉反应
明确的临床终点指标

预计需要12个月,有可能压缩至6个月。最初的限速环节在于安全评价,早期制定的处方和给药剂量策略会影响很大。本案例中,作者(原作者)采用的是犬7天重复给药策略用来评价药物的安全性。本阶段需花费27.5万美元,6、7、8决策点结束时的累积花销为240万美元。如果本决策点涉及更长时间的毒性实验,则花费更高(大鼠14天重复给药为19万美元,犬14天重复给药为22.5万美元)。

决策点8 临床前试验前会议/Pre-IND Meeting with the FDA

IND前需要就如下几个方面向FDA申请会议以征求意见:涉及人体试验药物的临床前数据;非临床药理、毒理、药效研究设计方案,包括使用动物模型的任何治疗性研究;IND申报需要审核的数据;药物研发的启动方案;监管部门要求的药物安全评价和药效的概述等。

我们建议这个会议在上一个阶段开始之后、结束之前举行。从FDA收到的反馈可以指导项目计划的调整,Development Candidate确定之前即采用这些调整会节约时间和金钱。这一阶段的准备工作包括:

前会议的申请准备,包括一些特定问题的准备
针对一些特定问题准备材料,包括临床试验方案、安全评价结果汇总、CMC等等
前会议团队准备
依据FDA评议对项目计划进行调整
目标产品概述

预计需要12个月。本阶段的准备工作可以提早至决策点7启动之前3-6个月。本阶段预计花费3.7万美元。

决策点9 IND申报/Preparation and submission of an IND Application

相关申请材料全部到位后方可进行IND申报。这个阶段花费最大的环节为CMC(Chemistry,Manufacturing and Control)。IND申报要求全部确认,并且监管部门通过临床方案之后,才能够进入下一个阶段。本阶段需要达成如下的标准,前会议中有异议的部分也要进行补充:

合适的临床试验方案
可接受的临床剂型
可接受的临床前药物安全评价
清晰的IND监管路径
前会议中监管部门通过的人体PoC和临床PoC计划
重新评估专利的定位

预计耗时12个月,如需要可以缩短至6个月。如果在决策点7未完成前即发现有合适的Development Candidate,而且前会议结束时原项目计划也没有大改动的话,建议本阶段提前启动。本阶段预计需要花费78万美元,至此累积花费达到320万美元。

决策点10 Human Proof of Concept

因为严格的准入门槛,大多数成功的肿瘤学临床I期实验需要12-21个月才能完成。这个阶段的启动不允许at risk,不能提前启动,所以就不能像前面几个阶段一样缩短时间。决定本阶段耗时长短的因素包括逻辑严密的临床实验方案和适宜病人资源的获得。药物安全性很大程度上决定了是否可以进入下一个阶段,但是如果临床I期过程中药物未表现出预期的效果,很多项目团队也会终止项目的进行。

能否进入临床II期,取决于:

IND通过
可接受的药物最大耐受剂量(Maximal tolerated
dose, MTD)
可接受的药物量效关系(Dose
response, DR)
人体药理学的证据
健康志愿者的适切

基于25个病人(门诊病人)/18个月以内的研究,我们预估临床I期试验需要花费100万美元。这个数字会随着病人的增加而显著增加。项目至此,累积费用为420万美元。

决策点11 Clinical Proof of Concept

根据临床I期获得的DR以及MTD数据,临床II期会开展有统计学意义上的药效研究。一般而言,临床II期获得的结果应该帮助预判支持临床III期试验成功的可能。

满足IND目标
可接受的人体PK/PD结果
人体药理学的证据
安全性和耐受性的评估

基于150个病人(门诊病人)/24个月以内的研究,我们预估临床II期试验需要花费500万美元。这个数字会随着需要增加的病人和机构的数目而显著增加。本阶段完成累积费用增加为920万美元。

To be continued……

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